新型冠狀病毒肺炎急性肺水腫病理生理機(jī)制及治療建議

郭 浩 李溫斌

2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，隨著疫情的蔓延，我國其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例。截至2020年2月26日，全國累計(jì)確診78 205例，在國家的聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制下，大量患者經(jīng)過積極救治，治愈出院30 129例，然而仍然有2 718例不治身亡，死亡率高達(dá)3.48%[1]。重癥患者死亡率高達(dá)61.5%[2]。

作者為支援武漢一線臨床醫(yī)生，從臨床治療過程中上發(fā)現(xiàn)引起患者死亡的主要因素是低氧血癥。首例COVID-19逝者遺體解剖報(bào)告指出[3]：雖然此前由COVID-19死者尸體穿刺取樣獲得的組織局部病理學(xué)改變提示，COVID-19病理特征與SARS和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒引起的病理特征非常類似。但從此例系統(tǒng)解剖大體觀察，其肺部纖維化及實(shí)變沒有SARS導(dǎo)致的病變嚴(yán)重，而滲出性反應(yīng)較 SARS 明顯。根據(jù)臨床特征結(jié)合肺部病理改變分析：低氧血癥血癥的發(fā)生與病毒感染導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫有關(guān)。本文主要針對 COVID-19 誘發(fā)肺水腫病理生理機(jī)制進(jìn)行研究探討，同時(shí)基于病理生理改變對治療提出個(gè)人意見。

1. COVID-19病原學(xué)特點(diǎn)

COVID-19屬于β屬冠狀病毒, 有包膜, 顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140nm。研究表明COVID-19是不分節(jié)段的單股正鏈RNA病毒，核酸序列與蝙蝠冠狀病毒的同源性達(dá)到90%以上。冠狀病毒被覆包膜，包膜表面由S蛋白構(gòu)成的棒狀結(jié)構(gòu)，作為病毒主要的抗原蛋白之一，是病毒分型主要基因，S蛋白與人ACE2相互作用從而感染人的呼吸道上皮細(xì)胞；N蛋白包裹病毒基因組，主要做診斷抗原。

根據(jù)目前流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：該病毒主要通過飛沫傳播傳，其傳染性強(qiáng)，且已經(jīng)確認(rèn)該病毒具有人傳人的特點(diǎn)。人群具有普遍易感，潛伏期一般為3～7d，最長14d；甚至無癥狀感染者也可能成為傳染源。其中老年人以及有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。

2. 急性肺水腫發(fā)生機(jī)制

急性肺水腫是肺間質(zhì)內(nèi)過量液體積聚和/或溢入肺泡腔內(nèi)造成的。無論哪一種肺水腫，總是先形成間質(zhì)性肺水腫，加重后發(fā)展為肺泡水腫。肺水腫按照病因可分為心源性或非心源性原肺水腫。前者屬于流體靜壓性肺水腫，是肺毛細(xì)血管流體靜壓增高和血漿膠體滲透壓下降引起所引起的，故又稱血液動力性肺水腫。主要見于急性左心衰竭。而非心源性肺水腫病因繁多，如病毒細(xì)菌感染、過敏、中毒、高原反應(yīng)等。它是各種原因引起的肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高，以及淋巴管功能不全引起的。這兩類肺水腫雖說發(fā)病機(jī)制不完全相同，但總體機(jī)制是全身血流動力狀態(tài)和毛細(xì)血管通透性失衡。概括起來包括以下四種病生機(jī)制。

①肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高：主要是肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高，其機(jī)制可能是物理、化學(xué)或生物學(xué)因子直接或間接改變了肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮的結(jié)構(gòu)，造成肺毛細(xì)血管通透性增高后，造成本不能通過的大分子蛋白滲出到組織間隙，從而升高了肺毛細(xì)血管內(nèi)外膠體滲透壓，加速組織間隙液體聚積，當(dāng)增加速度超過淋巴回流時(shí)，就出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫，病情加重后發(fā)生肺泡上皮結(jié)構(gòu)變化，蛋白質(zhì)和液體滲入肺泡而出現(xiàn)肺泡水腫。肺毛細(xì)血管壁通透性增高與某些化學(xué)介質(zhì)，如組胺、緩激肽，前列腺素、白細(xì)陰離子蛋白和蛋白水解酶等的作用有關(guān)。血小板、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放的溶酶，能提高其通透性。白細(xì)胞釋出自由基也是造成內(nèi)損傷的重要因素。白細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放的組胺樣物質(zhì)，能使內(nèi)皮細(xì)胞收縮蛋白發(fā)生收縮，導(dǎo)致相鄰細(xì)胞間出現(xiàn)較大的裂隙。

②肺毛細(xì)血管流體靜壓增高： 正常生理情況下，肺毛細(xì)血管靜水壓約為10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而組織間隙靜水壓約為 -2 mmHg，推動微血管濾過壓力差約為12 mmHg，使肺毛細(xì)血管持續(xù)性凈濾過。對于體質(zhì)量70 kg的健康人，肺毛細(xì)血管凈濾過量約0.3 mL/min[4]，而肺組織間液的淋巴回流速率約20 mL/h，使血管外肺水的生成與淋巴回流呈動態(tài)平衡。當(dāng)發(fā)生急性左心衰竭時(shí)，肺毛細(xì)血管靜水壓短時(shí)間內(nèi)明顯升高，導(dǎo)致微血管濾過壓力差顯著升高，單位時(shí)間內(nèi)肺毛細(xì)血管凈濾增加，引起間質(zhì)性水腫。由于肺間質(zhì)最多僅能容納100 mL液體，因此，如果肺間質(zhì)水腫持續(xù)加重，可使液體通過肺泡上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入肺泡，從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)水腫。

③血漿膠體滲透壓下降：血漿膠體滲透壓主要由血漿蛋白構(gòu)成，其中白蛋白含量多，是構(gòu)成血漿膠體滲透壓的主要成分。血漿膠體滲透壓對于調(diào)節(jié)血管內(nèi)外水分的交換，維持血容量具有重要的作用。研究發(fā)下：即便是無左心衰竭的患者，在血漿蛋白減少的條件下，中度體液負(fù)荷(大量輸液)就足以引起肺水腫；臨床給休克病人輸入大量晶體溶液則更容易引起肺水腫，考慮與血漿蛋白被稀釋很有關(guān)系。

④淋巴管功能不全，可致肺液體交換失衡：肺毛細(xì)血管凈濾增加時(shí)，肺淋巴管會出現(xiàn)代償性擴(kuò)張。如慢性間質(zhì)性肺水腫患者的淋巴回流速率可達(dá)正常值的5～10倍，但這種代償性改變多見于慢性疾病。慢性二尖瓣狹窄患者的肺毛細(xì)血管靜水壓可高達(dá) 40mmHg，也未見發(fā)生致命性肺水腫；但當(dāng)肺淋巴管功能不全時(shí)，這種代償就受限制，引起肺水腫發(fā)生。

3.COVID-19急性肺水腫機(jī)制

COVID-19是病毒性肺炎中的一種，其病理生理改變，符合病毒性肺炎的變化。具體機(jī)制主要是由于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和/或肺泡上皮通透性增高所造成的，也就是所謂的通透性肺水腫。通透性增高后，微血管內(nèi)的蛋白和液體滲入間質(zhì)，當(dāng)積聚超過淋巴回流時(shí)，就出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫。繼而肺泡上皮結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，蛋白質(zhì)和液體滲入肺泡而出現(xiàn)肺泡水腫。

在正常生理狀態(tài)下，肺部水鹽轉(zhuǎn)運(yùn)平衡主要依靠Na+、 CL-的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，CL-轉(zhuǎn)運(yùn)依賴并抑制 Na+定向轉(zhuǎn)運(yùn)。肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動力主要來源于離子轉(zhuǎn)運(yùn)所形成的濃度差，而水通道蛋白在肺泡液體中轉(zhuǎn)運(yùn)作用很小[5]。病毒能激活體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，使正常肺部離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并降低水通道蛋白的表達(dá)，從而發(fā)展成為肺水腫，影響肺換氣功能；此外，還可以破壞呼吸道對外界病原體的防御功能，導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)菌、真菌感染，使低氧血癥更為嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致患者死亡。

分布于人體肺部、腎臟等器官的上皮鈉通道(epithelial sodium channel，ENaC)對肺部液體的清除具有重要作用。病毒感染通過激活體內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與免疫系統(tǒng)，以及病毒表面活性物質(zhì)，抑制 ENaC 離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致肺部液體的平衡狀態(tài)打破[6]。此外，病毒影響CL-、K+的轉(zhuǎn)運(yùn)，同樣也破壞正常的肺部液體清除機(jī)制，造成肺水腫。

急性肺水腫在顯微鏡下分為三個(gè)期：間質(zhì)期、肺泡壁期和肺泡期。根據(jù)分期不同，其對機(jī)體的損害程度不同，其中間質(zhì)期最輕，肺泡期最重。肺水增加和肺泡表面活性物質(zhì)的減少，可降低肺順應(yīng)性，增加呼吸做功。肺間質(zhì)和肺泡壁液體潴留，可增加彌散距離，影響CO2、O2的彌散，早期以低氧血癥更為明顯，后期并發(fā)高碳酸血癥。

總之，COVID-19肺水腫的病理生理機(jī)制如下：①肺毛細(xì)血管通透性增高：病毒直接破壞和大量炎性介質(zhì)間接損傷肺通透膜細(xì)胞，肺毛細(xì)血管通透性增高，引起肺間質(zhì)水腫，臨床上表現(xiàn)為低氧血癥；如果血?dú)馄琳侠^續(xù)受損，則并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征。②肺毛細(xì)血管內(nèi)壓增高：見于病毒誘發(fā)的心肌炎、炎性介質(zhì)導(dǎo)致的心功能降低，最終造成心肌收縮力下降，引起左心衰竭，引起肺毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，致血管內(nèi)液外滲產(chǎn)生肺水腫。如果再輸液過量會加重肺水腫。③血漿膠體滲透壓降低亦可導(dǎo)致肺水腫加重。

4. 急性肺水腫對機(jī)體危害

急性肺水腫影響肺順應(yīng)性、彌散功能、V/Q比值以及呼吸類型。肺順應(yīng)性下降，導(dǎo)致肺容積減小，出現(xiàn)了肺“僵直”，以致出現(xiàn)呼吸頻率增快與呼吸困難癥狀；小氣道的閉合容量常超過功能余氣量，導(dǎo)致肺泡塌陷；因肺順應(yīng)性下降和氣道阻力增加，吸氣做功增加可達(dá)正常人的2～3倍，從而增加能量消耗與肌肉疲勞，當(dāng)發(fā)生呼吸肌疲勞，不能代償性增加通氣以保證肺泡通氣量時(shí)，即出現(xiàn)CO2潴留和呼吸性酸中毒。由于肺間質(zhì)滲出增加，導(dǎo)致呼吸膜的增厚，影響肺彌散功能、V/Q比值，臨床上常表現(xiàn)為低氧血癥，隨著病情進(jìn)展可能會并發(fā)高碳酸血癥。

此外，急性肺水腫對血流動力學(xué)也是有影響的。當(dāng)肺間質(zhì)靜水壓力升高時(shí)，可壓迫附近微血管，增加肺循環(huán)阻力，使肺動脈壓力升高。低氧和酸中毒可以直接收縮肺血管，使肺動脈壓升高，進(jìn)一步惡化血流動力學(xué)，加重右心負(fù)荷，嚴(yán)重者可引起右心功能不全。如不及時(shí)糾正，可因心力衰竭、心律失常而死亡。

結(jié)合以上，不難理解為什么在臨床上，新冠肺炎患者常伴有呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[7]。

5. 基于COVID-19急性肺水腫的病理生理機(jī)制，提出以下治療意見：

COVID-19感染在臨床上絕大部分表現(xiàn)為單純性感染，但也可導(dǎo)致重癥感染甚至危及生命。按照國家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》建議[8]進(jìn)行治療。同時(shí)，根據(jù)我們提出的“強(qiáng)心補(bǔ)肺、心肺同治”理念，提出下列具體治療建議：

①控制容量狀態(tài)、適當(dāng)脫水利尿：

在無腎功不全情況下可小劑量緩慢靜滴甘露醇。其原理：甘露醇注射液是高滲制劑，臨床上常通過高滲性脫水產(chǎn)生直接的藥理作用，消除腦水腫，能使腦水分含量減少，降低顱內(nèi)壓。近幾年臨床研究表明[9]，甘露醇除了脫水、降顱壓、利尿等作用外，還能清除自由基、增加冠脈流量、增加腎小管流量、減輕肺水腫，改善氧和效果，提高氧分壓，有利于患者全身臟器功能恢復(fù)，保護(hù)和加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抵抗病毒的能力。小劑量甘露醇處于兩方面考慮:首先基于以往研究，小劑量甘露醇與常規(guī)劑量甘露醇治療效果一致，且副作用??；其次，小劑量甘露醇能減少液體攝入，避免加重心臟負(fù)擔(dān)。我們曾對心臟術(shù)后合并肺部感染造成低氧血癥的患者使用，能夠明顯減輕和消除肺水腫，改善低氧血癥。資料正在總結(jié)中。

②盡早使用IABP使用：

IABP是通過股動脈將一根帶氣囊的導(dǎo)管置入到降主動脈內(nèi)左鎖骨下動脈開口遠(yuǎn)端，在心臟舒張期氣囊充氣，在心臟收縮期前氣囊排氣，起到輔助心臟的作用。它是心臟科一種常見常用的設(shè)備，使用費(fèi)用低，安全有效！它能夠增加心輸出量20%～30%，同時(shí)降低心臟后負(fù)荷和肺靜脈壓，繼而降低肺毛細(xì)血管壓，緩解肺水腫，尤其是伴有心功能不全、心源性休克者患者療效更好！。

對于COVID-19感染患者，在常規(guī)糾正低氧血癥無效時(shí)不主張大量使用升壓藥，后者會增加心肌耗氧量，收縮周圍血管，影響全身臟器血供，降低機(jī)體免疫力。應(yīng)盡早應(yīng)用IABP治療，即使是血壓正?；蚱叩那闆r下也應(yīng)使用。將患者收縮壓維持在130～160 mmHg，同時(shí)應(yīng)用擴(kuò)血管藥物，增加周圍組織血供，即使在血氧含量偏低時(shí)依靠高血流灌注代償性保證全身臟器氧供，增加機(jī)體免疫力。

③推薦使用VV-ECMO+IABP：

國家衛(wèi)建委制定的診療方案中也明確提到使用ECMO給予重癥患者生命支持治療，但在治療模式未做進(jìn)一步推薦。查閱最新指南發(fā)現(xiàn)：眾多學(xué)者建議首選VV-ECMO、當(dāng)出現(xiàn)心功能不全或者血流動力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)再改為VA或VAV模式。而作者推薦首選VV-ECMO+IABP。VV-ECMO主要是給予肺臟支持，當(dāng)患者氧合改善后呼吸機(jī)參數(shù)的確會有較大的下降，避免持續(xù)高PEEP、高吸氧濃度對肺臟的繼發(fā)性損傷。然而COVID-19感染肺炎，不同于普通肺炎，其病情進(jìn)展快，尤其是對于重癥患者，病情進(jìn)展非?？欤煽焖龠M(jìn)展為ARDS，并引起多器官功能衰竭。而使用VV模式只能解決肺臟問題，對循環(huán)、心肺、腸道沒有直接輔助作用。此外，近期發(fā)表于《Lancet》上針對 41 例確診新冠病毒感染患者的分析發(fā)現(xiàn)也提示有 12% 的患者出現(xiàn)了急性心肌損傷[10]。對于危重患者常伴有明顯的心肌損傷，心肌酶譜檢查肌鈣蛋白明顯升高，不能排除新冠肺炎患者中部分患者同時(shí)并發(fā)心肌炎，這類患者容易合并心源性休克、嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心臟驟停。所以，對于應(yīng)用VV-ECMO患者，當(dāng)氧合下降、循環(huán)不穩(wěn)定、臟器功能不全時(shí)，推薦改用VV-ECMO+IABP或VAV-ECMO。不主張單純使用VA-ECMO，因經(jīng)外周動脈植入的VA-ECMO者，因經(jīng)ECMO氧合的血液難以到達(dá)冠狀動脈和腦部，心腦的氧供主要還是從心臟射出的低氧含量血液供應(yīng)，所以VA-ECMO有可能難以解決心臟和腦子的血供，從而明顯降低VA-ECMO的治療效果，另外，長時(shí)間應(yīng)用ECMO可引起血小板破壞，影響凝血系統(tǒng)，激活炎性反應(yīng)，造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，可造成患者死亡。所以，應(yīng)慎用ECMO治療COVID-19感染肺炎患者。

綜上所述，結(jié)合最新尸檢報(bào)告[3]，分析COVID-19造成死亡的關(guān)鍵是肺間質(zhì)水腫造成的低氧血癥！作者建議“強(qiáng)心補(bǔ)肺、心肺同治”的觀點(diǎn)！注重改善微循環(huán)，強(qiáng)化改善心臟及血流循環(huán)狀態(tài)，以及脫水利尿治療，糾正低氧血癥，提高機(jī)體免疫力。當(dāng)然，該理念提出需要進(jìn)一步從臨床給予驗(yàn)證！