非編碼RNA與心房顫動(dòng)的重構(gòu)機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化前景*

張玉嬌 杜娟娟 侯應(yīng)龍

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是最常見的快速性心律失常,我國35歲以上人群中患病率約0.71%,呈逐年上升趨勢(shì),且隨年齡增長而增加,75歲以上患病率達(dá)到2.35%[1]。房顫發(fā)生血栓栓塞和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加,嚴(yán)重影響患者的健康。心房重構(gòu)被認(rèn)為是房顫發(fā)生與維持的基礎(chǔ),包括:結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)等。非編碼RNAs(ncRNAs)是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNAs,通過調(diào)控靶基因行使功能,其中包括微小RNAs(miRNAs)、長鏈非編碼RNAs(lncRNAs)和環(huán)狀RNAs(circRNAs)。筆者主要介紹非編碼RNA 在房顫的重構(gòu)機(jī)制中的作用及其臨床轉(zhuǎn)化前景。

1 非編碼RNA與房顫的結(jié)構(gòu)重構(gòu)

Burstein等[2]闡述了心房纖維化的機(jī)制及與房顫的相關(guān)性,纖維化破壞心肌細(xì)胞偶聯(lián)的過程:①正常心肌組織中心肌細(xì)胞通過細(xì)胞間隙-連接復(fù)合體進(jìn)行端到端的偶聯(lián);②纖維化導(dǎo)致細(xì)胞束之間細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張;③修復(fù)的纖維化組織取代退化細(xì)胞,改變心房組織和功能,逐漸形成房顫的基質(zhì),此為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的過程。Dzeshka等[3]進(jìn)一步闡釋了房顫的纖維化分子機(jī)制,心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞與旁分泌因子,包括AngII、Aldo、TNFα、miRNAs等,共同介導(dǎo)房顫的心房促纖維化和抗纖維化過程。

從miRNAs參與心血管發(fā)育開始,一直到循環(huán)中ncRNAs作為心血管病診斷和預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物,ncRNAs在心血管中的作用在過去十年中被逐漸揭示出來。在2009年,研究發(fā)現(xiàn),miR-133與miR-590可通過尼古丁參與房顫犬心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu),從此,引起了研究者的廣泛關(guān)注[4]。心肌梗死后大鼠心房組織中miR-21 表達(dá)上調(diào),通過下調(diào)靶基因Sprouty-1、collagen-1、collagen-3,促進(jìn)心房纖維化和房顫的發(fā)生[5]。有報(bào)道顯示,在房顫的結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程中,有眾多miRNAs參與,包括miR-21、miR-26、miR-29、miR-133 等,通過調(diào)控不同的信號(hào)通路,共同促進(jìn)心房纖維化[6]。提示眾多miRNAs通過調(diào)控不同的通路發(fā)揮作用,促進(jìn)心房纖維化進(jìn)程,易化房顫的發(fā)生。

2 非編碼RNA與房顫的電重構(gòu)

早在1995 年,Circulation 發(fā)表經(jīng)典理論“房顫產(chǎn)生房顫”,房顫可導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期明顯縮短,而心率的加快又使房顫得以維持,奠定了電重構(gòu)在房顫發(fā)生及維持中的重要作用[7]。2017年,Staerk 等[8]報(bào)道了房顫的病理生理學(xué)過程,包括局灶肺靜脈觸發(fā)灶、微折返與大折返環(huán)、局灶來源的顫動(dòng)傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)子學(xué)說、多子波學(xué)說等,系統(tǒng)闡述了房顫電重構(gòu)機(jī)制。

2010年,國內(nèi)學(xué)者楊寶峰教授報(bào)道了miR-328參與房顫電重構(gòu)的過程,該研究顯示,miR-328 被發(fā)現(xiàn)通過靶向L型Ca2＋通道基因,負(fù)向調(diào)控電重構(gòu),影響房顫發(fā)生,并有望成為房顫干預(yù)的分子學(xué)靶點(diǎn)[9]。2013 年本團(tuán)隊(duì)的研究,顯示miR-1通過靶向KCNE1、KCNB2,調(diào)控鉀離子流,易化房顫的發(fā)生[10]。此外,研究發(fā)現(xiàn)lncRNA 可通過與miRNA 互作,參與房顫發(fā)生。2017 年進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),lncRNA(TCONS_00075467)可與miR-328 互作,共同調(diào)控CACNA1C 基因,參與房顫的電重構(gòu)過程[11]。提示miRNAs及l(fā)ncRNAs可單獨(dú)調(diào)控下游通路,也可互相作用,共同調(diào)控信號(hào)通路,改變心房肌離子通道,影響房顫發(fā)生。

3 非編碼RNA與房顫的神經(jīng)重構(gòu)

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括心臟內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)與外在自主神經(jīng)系統(tǒng),心臟內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng),即心臟神經(jīng)叢被脂肪組織包繞著,分布在肺靜脈根部,心臟神經(jīng)叢之間存在互相聯(lián)系,共同支配心臟的電生理特性[12]。本團(tuán)隊(duì)研究顯示,神經(jīng)叢作為“集成中心”調(diào)控外在自主神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互關(guān)系,并在功能上作為聯(lián)系竇房結(jié)與房室結(jié)之間的紐帶,為臨床上提供更優(yōu)化的消融策略提供證據(jù)[13]。Calò等[14]報(bào)道顯示,持續(xù)性房顫組,右房、房間隔、左房的交感神經(jīng)明顯再生,即為神經(jīng)重構(gòu)。在實(shí)驗(yàn)性房顫犬中,神經(jīng)叢部位亦存在明顯的交感與迷走神經(jīng)重構(gòu)[15]。

房顫的射頻消融治療,被認(rèn)為有效的治療措施,但其高復(fù)發(fā)率是目前難以解決的問題,研究者們一直在研究如何優(yōu)化房顫的消融策略。2014年,Mao等[16]發(fā)表一項(xiàng)研究,心房神經(jīng)叢消融8周后,心房再次出現(xiàn)明顯的交感、副交感神經(jīng)再生現(xiàn)象,為房顫射頻術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),心房有效不應(yīng)期在射頻消融后即刻明顯延長,但僅僅持續(xù)至消融后1個(gè)月,6個(gè)月后逐漸恢復(fù)至消融前水平,同時(shí)交感與迷走神經(jīng)均明顯再生,提示消融遠(yuǎn)期房顫易復(fù)發(fā)與神經(jīng)重構(gòu)相關(guān)[17]。2017年,Kampaktsis等[18]薈萃分析房顫的射頻消融療效,發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)肺靜脈隔離比較,聯(lián)合神經(jīng)叢消融可提高消融成功率,提示房顫的復(fù)發(fā)與自主神經(jīng)重構(gòu)密切相關(guān)。

本團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)性房顫犬中進(jìn)行了miRNAs與lncRNAs的高通量測(cè)序,發(fā)現(xiàn)眾多miRNAs、lncRNAs與房顫發(fā)生密切相關(guān),miR-206可以通過SOD1-ROS通路及GCH1-BH4-NO 通路,介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),通過不同的信號(hào)通路調(diào)控心房神經(jīng)重構(gòu),影響房顫發(fā)生[15,19],同期發(fā)現(xiàn)TCONS_00032546可能通過調(diào)控CCND1-FGF19-FGF4-FGF3 基因簇,激 活 MAPK 通 路;TCONS_00026102 通 過 調(diào) 控SLC25A4,激活NF-kappa B 通路,參與房顫的神經(jīng)重構(gòu)過程[20]。不同的miRNAs與lncRNAs可分別介導(dǎo)氧化應(yīng)激、MARK、NF-kappa B等通路,促進(jìn)心臟內(nèi)在自主神經(jīng)再生及不均一分布,誘發(fā)房顫發(fā)生。

4 非編碼RNA參與房顫診斷治療的臨床轉(zhuǎn)化前景

在ncRNAs中,由于miRNAs的高度保守性,更適合于臨床應(yīng)用,早期,miRNAs被發(fā)現(xiàn)可用于腫瘤中的診斷及分子治療靶點(diǎn),干預(yù)miRNAs的表達(dá)后可影響腫瘤的生長特性。除腫瘤外,miRNA 也可用于房顫的診斷與早期預(yù)測(cè),研究發(fā)現(xiàn)miR-214-3p與miR-342-5p對(duì)房顫的預(yù)測(cè)有較高的準(zhǔn)確性,提示miRNA 可作為預(yù)測(cè)房顫發(fā)生的分子學(xué)標(biāo)記物[21]。心肌梗死后大鼠心房miR-21表達(dá)水平下降,房顫持續(xù)時(shí)間縮短,提示miR-21將成為用于預(yù)防房顫分子干預(yù)的潛在靶點(diǎn),miRNA-21抑制劑已應(yīng)用于房顫的治療[5]。另一項(xiàng)研究亦顯示,房顫消融后復(fù)發(fā)的因素中,左房內(nèi)徑與miR-21是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示miR-21為房顫射頻消融后復(fù)發(fā)的重要分子,為預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)提供分子學(xué)證據(jù)[22]。外泌體通過其生理性轉(zhuǎn)運(yùn)功能與miRNAs被認(rèn)為在房顫引起急性腦卒中起到重要作用,可能成為預(yù)測(cè)房顫引起腦卒中的新型分子標(biāo)記物[23]。2017年,JACC報(bào)道了房顫目前的治療中,基因干預(yù)方法是未來的方向,其中ncRNAs,可以通過基因干預(yù)預(yù)防或治療房顫,尤其是針對(duì)miRNAs的基因組學(xué)治療將成為未來房顫的新的治療靶點(diǎn)[24]。房顫的射頻消融成功率不理想,消融后復(fù)發(fā)的原因很多,其中,房顫消融后有眾多miRNAs變化,提示,如果通過基因組學(xué)方法干預(yù)miRNAs的表達(dá),可以改善消融的效果,提高成功率[25]。

綜上所述,房顫具有高患病率、致殘率及致死率的特點(diǎn),心房重構(gòu)與房顫的發(fā)生復(fù)發(fā)密切相關(guān),主要包括:結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)等。非編碼RNAs通過調(diào)控下游靶基因與信號(hào)通路,介導(dǎo)以上心房重構(gòu)過程,誘發(fā)房顫發(fā)生并得以維持。非編碼RNAs已成為目前臨床上房顫診斷、預(yù)測(cè)的重要分子標(biāo)記物,其相關(guān)基因療法可能成為將來房顫的治療及射頻消融術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的有效手段。