癲癇的腦血流動力學(xué)研究進(jìn)展

孔朝紅，王群

癲癇是常見的危害人類健康的重大疾病之一，腦血流動力學(xué)在其發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用[1-2]。研究癇性發(fā)作不同階段癲癇灶的腦血流變化特點，并進(jìn)一步闡明其代謝改變和調(diào)節(jié)機(jī)制，尤其是探討癇性發(fā)作-間歇過程中腦血流“反相灌注改變”的調(diào)控機(jī)制，有著重要的臨床意義[3-4]。本文就癲癇的腦血流動力學(xué)研究做一綜述。

1 癲癇患者局部腦血流動力學(xué)變化特點

既往研究發(fā)現(xiàn)，癲癇是一類病因各異、機(jī)制復(fù)雜、影響因素眾多的臨床綜合征，但癲癇灶、異常電位和同步化放電是各類癲癇所共有的特征[5]。早期研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作期，癲癇灶內(nèi)血流量增快，神經(jīng)組織代謝率增高；癲癇發(fā)作的間歇期，癲癇灶內(nèi)腦組織血流量減慢，神經(jīng)組織代謝率降低，并以此作為判斷癲癇灶的標(biāo)志[6]。近年來的研究也表明監(jiān)測局部腦血流量（cerebral blood flow，CBF）水平的變化可能是早期預(yù)測癲癇發(fā)作的可行方法，如Senay Tenwold等[7]通過基于熱擴(kuò)散流量測量獲得的CBF數(shù)據(jù)在癲癇發(fā)作患者中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)CBF在預(yù)測癲癇復(fù)發(fā)中具有較為重要的作用，但并未明確提出如何進(jìn)行預(yù)測。文獻(xiàn)中現(xiàn)有的證據(jù)提示監(jiān)測局部CBF可能是早期檢測和預(yù)測癲癇發(fā)作的指標(biāo)。然而，基于CBF技術(shù)和算法文獻(xiàn)中沒有發(fā)現(xiàn)早期預(yù)測癲癇發(fā)作的可行方法[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下，兩側(cè)大腦半球的CBF密切相關(guān)，任何增加CBF的刺激都會導(dǎo)致雙側(cè)CBF對稱性增加[8-9]。然而，在部分癲癇，如顳葉癲癇，刺激后雙側(cè)半球的CBF變化卻不成比例，多數(shù)在病灶對側(cè)CBF較高，但具體機(jī)制尚未闡明[8]。例如，有研究者對顳葉癲癇的癲癇灶區(qū)及其對應(yīng)的腦區(qū)之間的腦灌注比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期和發(fā)作后癲癇灶區(qū)卻出現(xiàn)了“反相灌注改變”——增加CBF的刺激可以引起癲癇灶區(qū)的異常低灌注，即CBF降低，而其對側(cè)的正常區(qū)域CBF會增加[8-9]。同樣也有研究顯示非顳葉癲癇的腦灌注隨著CBF的刺激增加而增加，而癲癇對側(cè)區(qū)域減少[8-9]。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，癲癇患者發(fā)作期和發(fā)作間期的局部腦血流動態(tài)變化逐漸進(jìn)入人們的研究視野并成為研究的熱點。尤其是功能近紅外光譜（functional near infrared spectroscopy，fNIRS）和fMRI技術(shù)的發(fā)展，使得監(jiān)測血流灌注變化及定量測量局部腦組織血流動力學(xué)的信息成為可能[10-11]。

依照常識，在功能活動增強(qiáng)的腦區(qū)，如癲癇灶區(qū)，腦供血增加，局部腦血流理應(yīng)表現(xiàn)為高灌注狀態(tài)。但在癲癇形成過程中，大腦存在一系列異常能量和代謝變化[10]。Ke Peng等[11]將fNIRS與腦電圖聯(lián)合使用，監(jiān)測由癲癇事件誘發(fā)的血流動力學(xué)信號變化，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作間期，腦電圖出現(xiàn)異常癲癇波，但是腦血流卻出現(xiàn)相對低灌注。最近有研究通過fMRI對12例癲癇患者顳葉結(jié)構(gòu)血流動力學(xué)變化情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，所有患者在發(fā)作間期出現(xiàn)癲癇樣放電（interact electrocardiographs，IED）類型時，在其內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)血氧依賴水平變化的同時間記錄發(fā)現(xiàn)在新皮質(zhì)中亦出現(xiàn)血氧依賴水平變化，但是內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的T值（T值越大，強(qiáng)度越高）高于新皮質(zhì)的T值，提示內(nèi)側(cè)顳葉IED強(qiáng)度高于新皮質(zhì)。當(dāng)從頭皮的顳區(qū)記錄發(fā)作間期IED時，在內(nèi)側(cè)顳葉中觀察到CBF較對側(cè)腦組織降低[12]。另一方面，功能性質(zhì)子磁共振波譜發(fā)展更加迅速，目前已可以用于檢測動物模型癲癇灶內(nèi)局部腦血流及代謝功能的變化，Aline Sense等采用此技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了類似上述的癲癇灶區(qū)血流的“反相灌注”變化特點[13]。

2 癲癇的局部腦血流變化的可能機(jī)制

研究表明，癲癇間歇期進(jìn)行著異常放電的神經(jīng)組織會出現(xiàn)低代謝[14]。目前癲癇后腦血流變化的機(jī)制尚不清楚，研究者認(rèn)為可能與離子通道變化、電生理失衡、神經(jīng)遞質(zhì)改變、血腦屏障的完整性破壞和其他因素有關(guān)。

2.1 離子通道的變化 既往研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作間歇期CBF反而下降，神經(jīng)低代謝的變化會引起細(xì)胞外基質(zhì)的電解質(zhì)紊亂和離子通道變化[14]。近期有研究通過回顧癲癇患者局部CBF發(fā)現(xiàn)，單側(cè)顳葉癲癇患者的同側(cè)海馬區(qū)代謝明顯減低[15]。機(jī)體代謝過程中會產(chǎn)生酸類物質(zhì)，目前已知細(xì)胞至少可以通過兩種途徑去感應(yīng)胞外質(zhì)子（H+）的變化：一種是H+可以調(diào)控眾多電壓門控離子通道和配體門控離子通道，如電壓門控的鈉、鉀、鈣通道，N-甲基-D-天冬氨酸受體，氨基丁酸（γ amicability acid，GABA）受體等；另一種是H+也可以直接門控某些離子通道，如酸敏感的離子通道（acid sensing ion channels，ASICs）[16]。低代謝條件下，H+濃度增加，GABA受體、ASIC 1a的活性增加，這兩者均可引起鈣離子內(nèi)流通路減少，神經(jīng)元的抑制作用增加，提高了癲癇發(fā)作的閾值。目前此方面的研究較少，僅有一些觀察性研究，未來仍需更多的研究來驗證。

2.2 電生理失衡 癲癇患者的神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低，癲癇發(fā)作時，會使得腦組織缺血缺氧加重，后者會導(dǎo)致鈉泵衰竭而Na+的內(nèi)流增加，細(xì)胞產(chǎn)生去極化。當(dāng)去極化達(dá)到一定程度，鈣通道被激活，Ca2+可以快速進(jìn)入導(dǎo)致癲癇發(fā)作的神經(jīng)元異常放電[17]。另一方面，去極化達(dá)到一定程度可以引起血管-神經(jīng)單元受損，尤其是局部毛細(xì)血管的內(nèi)皮功能受損，血液流出減少，引起局部CBF減少[6]。同時這種電生理失衡也可以引起周圍的神經(jīng)細(xì)胞過度的癇性放電，從而使得癲癇發(fā)作期局部腦血液供應(yīng)減少[6-7]。

2.3 谷氨酸和A-OK氨基丁酸能神經(jīng)遞質(zhì)的失衡 癲癇患者體內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸鹽）的增加會引起局部代謝紊亂，增加細(xì)胞膜的興奮性[18]。與此同時，抑制神經(jīng)遞質(zhì)，如GABA變性，削弱了抑制作用，降低了癲癇發(fā)作的閾值，導(dǎo)致鈣超載[19]。鈣超載后，會導(dǎo)致異常放電反應(yīng)，并隨之出現(xiàn)局部腦血流的血液供應(yīng)減少[20]。與此同時，局部腦組織血流減少后的應(yīng)激反應(yīng)可以使得多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素變得更快。而更高水平的腎上腺素和低水平的多巴胺會影響鈣調(diào)素并進(jìn)一步影響鈣的水平，形成“惡性循環(huán)”，反過來又會加重局部腦組織缺血[19-20]。

2.4 血腦屏障完整性的破壞 在癲癇的發(fā)作過程中伴隨著血腦屏障的破壞。有研究使用動態(tài)增強(qiáng)MRI技術(shù)觀測到癲癇灶內(nèi)新陳代謝的改變，同時也發(fā)現(xiàn)血腦屏障完整性破壞后局部神經(jīng)血管單元增加，局部腦血流隨之發(fā)生反應(yīng)性改變[21]。目前此方面相關(guān)的研究較少，需動物及臨床試驗加以闡述、驗證。

另外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變、膠質(zhì)細(xì)胞的異常增生及遺傳因素等均可能是癲癇發(fā)生發(fā)展過程的重要因素，且可能參與癲癇的局部血流調(diào)節(jié)[22-23]。但是由于這方面研究較少，需要進(jìn)一步、更多的研究加以驗證。

綜上所述，癲癇患者存在相對特異性的腦血流特點：癲癇發(fā)作期，癲癇灶內(nèi)血流量增快、神經(jīng)組織代謝率增高；癲癇發(fā)作的間歇期，癲癇灶內(nèi)血流量減慢、神經(jīng)組織代謝率降低。研究癲癇不同階段的腦血流變化特點，進(jìn)一步闡明發(fā)作過程中的發(fā)病和調(diào)控機(jī)制，對于探尋干預(yù)因素，研制新型防治癲癇的措施具有重要的意義。

【點睛】癲癇的腦血流動力學(xué)特點及機(jī)制尚未完全闡明，探尋其不同階段的血流動力學(xué)的特點及機(jī)制對于新形勢下癲癇防治措施的制訂有著重要的意義。