瘢痕色素脫失的研究進(jìn)展

繆嘉穎 董繼英 姚敏 李青峰

【提要】 瘢痕的色素脫失是一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，通常是永久性的，且治療頗為棘手，主要的治療方法包括手術(shù)和非手術(shù)治療。本文就近年來(lái)常用的色素脫失治療方法及治療效果進(jìn)行綜述。

瘢痕的色素脫失并不少見(jiàn)，是一種非白癜風(fēng)類型的色素脫失，與外傷的深度有關(guān)，常見(jiàn)于自然愈合的部分深Ⅱ度燒傷，多見(jiàn)于手部、頭部和頸部[1-2]。燒傷后色素脫失的病理基礎(chǔ)是表皮基底層色黑色素的缺失。在瘢痕形成的表皮增殖和重塑階段，表皮的黑色素單位受到了瘢痕組織的干擾，由于瘢痕的纖維化抑制了黑素細(xì)胞向受損區(qū)域的遷移，導(dǎo)致了受損區(qū)域黑色素的缺失[3]。這種色素缺失通常是永久性的，且治療頗為棘手。目前主要的治療方法包括手術(shù)和非手術(shù)治療，手術(shù)治療主要采取局部切除、皮膚移植等方法，非手術(shù)治療主要為各種光電治療。

1 瘢痕色素脫失的形成原因

由于外傷、燒傷、炎癥感染等產(chǎn)生的瘢痕常伴隨著皮膚瘢痕處色素的改變，

如色素沉著或色素脫失。創(chuàng)傷引起的皮膚基底層的黑素細(xì)胞受損和功能障礙影響了正常的色素沉著，導(dǎo)致了色素脫失[4-5]。

在正常的皮膚中，黑色素由表皮基底層中的黑素細(xì)胞產(chǎn)生，并由黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)至角質(zhì)形成細(xì)胞[5]。在淺Ⅱ度的燒傷中，表皮中含有的色素已被破壞，瘢痕處皮膚通過(guò)基底層中的角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移來(lái)進(jìn)行再上皮化，黑素細(xì)胞從瘢痕邊緣和皮膚附屬器遷移來(lái)修復(fù)瘢痕處的色素脫失，并且有不同的色素再生的反應(yīng)機(jī)制，目前仍處于研究中[6-7]。但在深Ⅱ度燒傷中，僅可見(jiàn)少量黑色素顆粒和大量纖維結(jié)締組織，皮膚附屬器的缺失使得黑素細(xì)胞無(wú)法遷移來(lái)修復(fù)瘢痕處的色素脫失，造成瘢痕處的色素永久性的脫失[8]。

2 手術(shù)治療

當(dāng)瘢痕的大小和位置允許時(shí)，手術(shù)是治療瘢痕色素脫失的首選。一般需要進(jìn)行兩類手術(shù)[8-9]：一類是以去除瘢痕組織為主，另一類是色素細(xì)胞的移植手術(shù)。

2.1 薄層皮膚移植

如果色素脫失處的面積和位置允許，可以使用全皮的薄皮移植。這是目前最常用的手術(shù)方法，可從腹部、背部、臀部等獲取含有完整黑素細(xì)胞供體的薄層皮膚，并移植至已剝除脫色區(qū)域的瘢痕位置[10]。

Kahn等[11-12]證實(shí)了該方法具有良好的術(shù)后效果。他們的研究顯示，63%的患者術(shù)后瘢痕區(qū)域顏色良好，33%達(dá)到優(yōu)秀。但他們也發(fā)現(xiàn)了許多術(shù)后的不良反應(yīng)，如移植區(qū)的皮脂腺囊腫、色素沉著，以及移植區(qū)域的邊界色差和凸起。供區(qū)也會(huì)產(chǎn)生同等面積的瘢痕，可能有新生的增生性瘢痕。這些都表明該方法不適用于面積較大的色素脫失瘢痕。該技術(shù)在利用黑素細(xì)胞以移植的皮片為中心向四周遷移的同時(shí)，也增加了脫色區(qū)域及脫色周邊區(qū)域色素過(guò)度沉著的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 自體水皰皮移植

自體水皰皮移植治療燒傷后瘢痕色素脫失需要負(fù)壓抽吸裝置。使用時(shí)，將負(fù)壓發(fā)皰杯與供區(qū)皮膚緊密接觸，以-65～-30 KPa的負(fù)壓誘導(dǎo)水皰形成，獲取水皰表皮，再移植至表皮磨削后的色脫區(qū)域[13]。Burm等[9]對(duì)23位瘢痕色素脫失的患者使用了該方法，在移植后的4～5 d，皮片全部成活，色素脫失區(qū)域獲得了非常好的改善，外觀顏色與周邊皮膚基本接近，并且沒(méi)有瘢痕增生和復(fù)發(fā)色素減退等情況。

2.3 微型皮片移植

如果瘢痕色素脫失的面積較大，可以使用微型皮片移植。Lahiri等[14]對(duì)63例燒傷后瘢痕色素脫失的患者進(jìn)行了微型皮片移植治療。他們用直徑1 mm間隔4 mm微型板處理脫色區(qū)域，其深度可達(dá)真皮層；然后從供皮區(qū)獲取皮膚并切成較小的可移植皮片，將其移植至受區(qū)，可以治療比供皮區(qū)大3～5倍的病灶，減少了供皮區(qū)損傷，術(shù)后感染、疼痛的風(fēng)險(xiǎn)降低。31例患者共56個(gè)治療區(qū)域，有70%～100%的移植區(qū)域的瘢痕色素成功再生，瘢痕色素更為均勻，且與周圍正常組織沒(méi)有明顯邊界，但仍有術(shù)后色素沉著的高風(fēng)險(xiǎn)，部分患者在4～6個(gè)月后移植的皮片顏色開(kāi)始變淡。此外還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植的微型皮片厚度小于0.25 mm時(shí)，可以克服供區(qū)形成瘢痕[3]。

2.4 細(xì)胞懸液噴霧

這種方法可以用更少的供皮面積來(lái)改善瘢痕色素脫失，每次取皮的面積僅3～4 cm2。根據(jù)色素脫失區(qū)域的面積來(lái)配置細(xì)胞噴劑與皮片面積的比例，然后提取自體色素細(xì)胞，準(zhǔn)備色素脫失區(qū)域，再將一定量的細(xì)胞懸液噴灑于創(chuàng)面，用敷料包扎固定。使用這種方法可以覆蓋達(dá)供區(qū)面積80倍的治療區(qū)域，還能夠增加表皮厚度，促進(jìn)基底層細(xì)胞的重建，并使創(chuàng)面色素細(xì)胞的數(shù)量接近正常范圍[15]。

劉偉等[13]比較了自體水皰皮與自體色素細(xì)胞移植治療深度燒傷后瘢痕性色素脫失的臨床治療效果，結(jié)果顯示自體水皰皮組的愈合時(shí)間明顯短于自體色素細(xì)胞組，并且術(shù)后3個(gè)月的色素恢復(fù)有效率明顯更高。但目前自體細(xì)胞計(jì)數(shù)仍存在一些問(wèn)題，比如細(xì)胞提取的方法操作復(fù)雜；懸液在噴灑過(guò)程中難以做到均勻分布，影響成活率和擴(kuò)展效果。

此外如將薄皮移植物埋于淺表真皮中、芯片皮膚移植、人工培養(yǎng)的上皮細(xì)胞移植等方法[8]，都有一定的療效。但移植后皮片的邊界瘢痕問(wèn)題以及術(shù)后色素過(guò)度沉著、供皮區(qū)新生瘢痕等問(wèn)題都亟待解決。

3 非手術(shù)治療

隨著光電技術(shù)的發(fā)展，光電設(shè)備越來(lái)越多地應(yīng)用于瘢痕治療，除了改善瘢痕的質(zhì)地、平整程度，對(duì)瘢痕顏色的改善也是其主要的臨床療效之一。目前，光電療法可以作為一種局部增加黑色素的治療方法來(lái)糾正色素脫失。

3.1 光電治療改善瘢痕色素脫失

最早用于治療色素脫失的是窄譜UVB激光。Reszko等[16]報(bào)道了1例因紅寶石激光治療后產(chǎn)生色素脫失的患者，經(jīng)窄譜UVB激光治療后，在12個(gè)月的隨訪中，該患者的色素脫失被完全治愈。但是，色素脫失的原因和產(chǎn)生的機(jī)制對(duì)治療效果都有影響，在臨床治療中許多患者的色素改善都是暫時(shí)的，復(fù)發(fā)率較高。

Fritz等[17]評(píng)估了308 nm準(zhǔn)分子激光在色素減退瘢痕中的療效。9次治療后，通過(guò)視覺(jué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，色素糾正率可達(dá)70%，但色素水平6個(gè)月中逐漸下降至基線，說(shuō)明瘢痕色素脫失具有高的復(fù)發(fā)率。

點(diǎn)陣激光對(duì)于色素脫失的顯著作用在一系列的病例報(bào)告中都有體現(xiàn)。點(diǎn)陣激光產(chǎn)生多個(gè)微熱損傷區(qū)，周圍有完整的表皮和真皮細(xì)胞，可以遷移至損傷區(qū)使損傷區(qū)快速愈合。并且具有治療后感染風(fēng)險(xiǎn)小，愈合時(shí)間短，炎癥后色素沉著少等優(yōu)點(diǎn)。點(diǎn)陣激光與傳統(tǒng)的剝脫性激光相比，術(shù)后不良反應(yīng)大大減少。

Glaich等[18]使用1 550 nm非剝脫性激光治療7例面部色素減退瘢痕患者，經(jīng)2～4次治療后，有6例的瘢痕改善了51%～75%。但是，點(diǎn)陣激光在改善瘢痕色素脫失方面的機(jī)制仍然不明確，可能是來(lái)自周圍的正常皮膚的黑素細(xì)胞遷移導(dǎo)致整體色素增加，但是缺乏組織學(xué)證據(jù)。由于點(diǎn)陣激光還可以刺激膠原蛋白增生和重塑來(lái)改善整體膚色，這樣的整體作用使得色素脫失的癥狀進(jìn)一步改善。

3.2 點(diǎn)陣激光聯(lián)合藥物治療改善瘢痕色素脫失

Massaki等[19]回顧了經(jīng)1 550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光治療后，局部使用比馬前列素聯(lián)合吡美莫司或維甲酸對(duì)于色素減退的臨床療效與安全性。1 550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光在面部皺紋、痤瘡瘢痕、術(shù)后瘢痕、瘢痕色素減退、皮膚光損傷等方面都表現(xiàn)出了不同程度的改善[20]。他克莫司和吡美莫司是局部的免疫調(diào)節(jié)劑，已被成功用于治療白癜風(fēng)，作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的直接作用，為黑素細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移創(chuàng)造了良好的環(huán)境。局部的維甲酸使用主要是用于治療色素增加類疾病，比如黃褐斑。但是，實(shí)驗(yàn)證實(shí)維甲酸對(duì)小鼠黑素細(xì)胞有雙向作用，可以通過(guò)誘導(dǎo)黑素細(xì)胞分化來(lái)刺激黑素生成，并可同時(shí)通過(guò)細(xì)胞凋亡減少成熟黑素細(xì)胞以抑制黑素生成[21-22]。比馬前列素是一種合成的前列酰胺類似物，可以降低眼壓，與皮膚色素沉著、黑色素生成增加有關(guān)[23]。

Massaki等[19]應(yīng)用1 550 nm非剝脫性激光治療，治療次數(shù)為2～10次(平均4.5次)，治療間隔為4～8周，治療能量逐漸提高，增加穿透深度以獲得瘢痕重塑的最佳結(jié)果；并指導(dǎo)患者每天兩次局部使用0.03%比馬前列素，持續(xù)使用3個(gè)月以上。激光治療后3 d開(kāi)始每晚局部使用0.05%維甲酸或吡美莫司。結(jié)果顯示，平均應(yīng)用比馬前列素和維甲酸或吡美莫司的時(shí)長(zhǎng)為8.7個(gè)月。14例患者中，5例有顯著改善(>75%)，11例改善程度超過(guò)50%。臨床等級(jí)評(píng)估顯示，激光治療的療程越多，改善評(píng)分越高。經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月(平均20.1個(gè)月)的隨訪，患者對(duì)激光治療的耐受性頗好，僅有治療后的水腫(1～3 d)和一過(guò)性紅斑(1～5 d)，未觀察到多毛癥、色素過(guò)度增加等長(zhǎng)期不良事件。

多次非剝脫性點(diǎn)陣激光治療聯(lián)合局部比馬前列素和維甲酸或吡美莫司治療結(jié)果顯示，超過(guò)85%的患者有顯著改善。色素脫失的瘢痕長(zhǎng)期以來(lái)一直是一種缺乏高效的治療挑戰(zhàn)，而光電治療聯(lián)合藥物治療是極具潛力的方法。

4 小結(jié)與展望

有效地改善瘢痕組織的色素脫失的重點(diǎn)與難點(diǎn)，在于如何誘導(dǎo)瘢痕組織中黑素細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，以及如何避免新的色素問(wèn)題的產(chǎn)生，減少新的瘢痕的形成，降低感染、疼痛等術(shù)后并發(fā)癥的概率，也需要在治療方案的選擇時(shí)平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。

目前的手術(shù)治療中，薄層皮膚的移植仍是最可靠和廣泛驗(yàn)證的方法，但并不適用于太大的瘢痕區(qū)域?，F(xiàn)今的研究重點(diǎn)是用更少的供區(qū)來(lái)修復(fù)較大范圍的瘢痕色素脫失區(qū)域，如細(xì)胞培養(yǎng)方法的應(yīng)用，可以達(dá)到1:10倍的擴(kuò)增面積，但價(jià)格昂貴，且療效存在爭(zhēng)議，有較高的色素沉著可能性，仍有待改進(jìn)。使用點(diǎn)陣激光或點(diǎn)陣激光聯(lián)合藥物治療，治療后的創(chuàng)面小，感染可能性低，療效確切，但色素脫失的復(fù)發(fā)率高，穩(wěn)定性和持久性需要更大量樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪評(píng)估。

進(jìn)一步地探究瘢痕色素脫失的產(chǎn)生機(jī)制，點(diǎn)陣激光對(duì)患者瘢痕區(qū)域色素細(xì)胞的作用機(jī)制，都是改進(jìn)瘢痕色素脫失治療方法的必要基礎(chǔ)，仍需大量的臨床實(shí)踐及更為深入細(xì)化的研究。