NLRP3炎癥小體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

王涵桐

（江西省贛州市贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000）

2002年，（Martinton）等首次報(bào)道炎癥器官時(shí)，炎癥體在自然免疫中的作用開始受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。Martinton等人在2006年發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白炎癥小題可以通過尿酸鹽結(jié)晶被激活并參與痛風(fēng)的病理生理過程。之后，NLRP3炎癥細(xì)胞對(duì)無菌炎癥產(chǎn)生反應(yīng)。NLRP3炎性體在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、心律不齊等疾病中的作用為心臟病的臨床診斷和治療提供了新的路徑。

1 NLRP3炎癥小體的活化及效應(yīng)

NLRP3炎癥激活的經(jīng)典機(jī)制包括兩個(gè)步驟。第一階段是炎癥體激活的初始階段，主要?dú)w因于致病分子模式、DAMP和腫瘤壞死中的細(xì)胞因子，例如IL-1β和-α因子。吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞表面上的Toll樣和細(xì)胞因子受體會(huì)激活κB核因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并誘導(dǎo)NLRP3和IL-1β親蛋白以及IL-18的表達(dá)上調(diào)。第二階段是活化組裝階段。在人體的活躍階段和聚集階段，各種DAMP都作用于NLRP3蛋白的C末端富含亮氨酸的區(qū)域，并與NLRP3蛋白中心（NLRP3蛋白中心）的寡聚區(qū)一起形成分子。NLRP3蛋白N末端的分子平臺(tái)和柱蛋白結(jié)構(gòu)域通過同位素相互作用與ASC蛋白的柱蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并且ASC蛋白C末端的C末端與炎性NLRP3互補(bǔ)，連接到Caspase-1的CARD，進(jìn)而完成組裝。

2 NLRP3炎癥小體與心血管疾病

2.1 NLRP3炎癥小體與高血壓

人體血壓調(diào)節(jié)包括神經(jīng)調(diào)節(jié)（中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)的雙邊控制）和體液調(diào)節(jié)（主要是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)），但NLRP3炎癥器官參與其中，主要通過神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)高血壓，在這方便起著重要作用。Avorio等根據(jù)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）（自發(fā)性高血壓傾向）和維斯塔京都種大鼠（對(duì)照）的可視化，比較了NLRP3炎癥成分和調(diào)節(jié)的血壓區(qū)域。得出，caspase-1、NLRP3和IL-1β的信使RNA在心臟狀態(tài)中心（如扁桃體、下丘腦、SH小鼠）的大腦中的表達(dá)水平顯著增加。

2.2 NLRP3炎癥小體與動(dòng)脈粥樣硬化

由動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管狹窄會(huì)嚴(yán)重影響器官的血液供應(yīng)和功能，對(duì)局部心臟和大腦組織也具有致命性的影響，這些組織會(huì)阻塞動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的血流，并受到心血管和腦血管疾病等的損害。相關(guān)研究已證實(shí)，IL-1β與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系是炎癥性NLRP3器官激活后驅(qū)動(dòng)分子的作用。Kirii等通過制備載脂蛋白E－/－/IL-1β－/－和載脂蛋白E－/－/IL-1β+/+小鼠模型并予以正常的膽固醇和脂肪飲食，發(fā)現(xiàn)相較于載脂蛋白E－/－/IL-1β+/+小鼠，載脂蛋白E－/－/IL-1β－/－小鼠最多可減少30%的主動(dòng)脈硬化斑塊面積。這可能與缺乏相關(guān)性有關(guān)，該相關(guān)性阻礙了脂質(zhì)沉積部位到單核細(xì)胞的遷移。

2.3 NLRP3炎癥小體與心肌梗死

冠狀動(dòng)脈持續(xù)血流阻塞引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定和冠狀動(dòng)脈血栓形成是致使急性心肌梗塞的主要原因，缺血性壞死心肌可以釋放大量ATP和氧化應(yīng)激產(chǎn)物，都是NLRP3炎癥小體的激活因子。Kawaguchi等人檢查了心肌梗塞患者的心臟組織，發(fā)現(xiàn)感染區(qū)域的主要炎癥細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，ASC的表達(dá)顯著增加了。作為炎癥器官常見成分的ASC表達(dá)的增加表明，天然免疫細(xì)胞的炎癥體參與了心肌梗死后心肌組織的病理變化過程。

3 結(jié) 語

炎癥小體NLRP3是一種信號(hào)蛋白復(fù)合物，廣泛存在于心血管組織和細(xì)胞中。它可以識(shí)別晶體膽固醇、DAMP和破壞人體的細(xì)菌，例如ATP和受損細(xì)胞產(chǎn)生的自由基，以及侵入機(jī)體的病原相關(guān)分子模式，例如脂多糖和病毒RNA，介導(dǎo)抗炎性細(xì)胞因子IL-1細(xì)胞因子和IL-18的產(chǎn)生和細(xì)胞死亡。目前，NLRP3炎癥的許多臨床研究正在進(jìn)行中。例如，單克隆抗氧化劑IL-1β的大規(guī)模隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，具有心肌梗塞病史的患者使用抗生素可使主要心血管疾?。ㄐ募」Ｈ?、中風(fēng)等）的復(fù)發(fā)率降低15%，這表明它們參與了NLRP3炎癥小體信號(hào)通路，具有出色的臨床應(yīng)用。最初的研究針對(duì)NLRP3炎癥信號(hào)通路，例如P2X7蛋白（介導(dǎo)K+流出的ATP敏感K+通道），但靶向核因子kappa B蛋白、NLRP3蛋白和caspase-1顯示出心血管的安全性良好，但仍缺乏相關(guān)的臨床研究，可能成為未來研究的重點(diǎn)。