9種活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的網(wǎng)狀Meta分析*

李 冀，趙一點(diǎn)，胡曉陽(yáng)，宋一嬋，鄧夏燁

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）屬于中醫(yī)學(xué)中“中風(fēng)病”的范疇，是由腦血管狹窄、閉塞、栓子形成等因素介導(dǎo)的腦供血異常，一系列的病理改變?cè)斐赡X組織局限性缺血缺氧病變壞死，機(jī)體出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀，本病具有高復(fù)發(fā)、高致殘、高死亡的特點(diǎn)。目前，臨床上對(duì)缺血性腦卒中的治療方案以手術(shù)治療和藥物治療為主的，其中藥物治療多從溶栓、抗凝降纖、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等多個(gè)方面進(jìn)行干預(yù)。對(duì)急性期符合溶栓要求的IS患者予溶栓治療，常用的溶栓藥物有尿激酶、纖溶酶原激活物、瑞替普酶、替萘普酶等；對(duì)急性期IS患者也可用低分子肝素、達(dá)比加群酯等的抗凝降纖藥物，溶解血栓并降低本病的復(fù)發(fā)率；用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷等抗血小板聚集類藥物以逆轉(zhuǎn)IS患者血液的高凝狀態(tài)，規(guī)避血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；予IS患者吡拉西坦、腦蛋白水解物、依達(dá)拉奉等的腦神經(jīng)保護(hù)藥物以阻斷神經(jīng)元的損失、凋亡過(guò)程，可以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)并保護(hù)腦組織[1]，由上可見(jiàn)治療IS的藥物種類繁多。經(jīng)西藥治療后缺血性腦卒中患者的癥狀得到一定程度的緩解和改善，但長(zhǎng)期服藥會(huì)增加患者肝腎負(fù)擔(dān)，藥物的副作用導(dǎo)致了此方法的遠(yuǎn)期療效欠佳。現(xiàn)有大量研究顯示，中藥注射劑有給藥途徑方便、起效迅速、作用靶點(diǎn)多等優(yōu)勢(shì)，臨床中在西醫(yī)常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上配合多種中藥注射劑以提高治療IS的臨床療效[2]。研究基于網(wǎng)狀Meta分析的方法，對(duì)已有的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，比較活血化瘀類中藥注射劑治療IS的療效差異，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：有明確的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腦CT/MRI確定第一診斷為缺血性腦卒中，患者年齡、性別、病程、盲法均不設(shè)限；②研究類型：已發(fā)表的活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的RCT試驗(yàn)；③干預(yù)方法：治療組以丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液聯(lián)合常規(guī)用藥進(jìn)行干預(yù)，對(duì)照組予以常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、NIHSS評(píng)分、血流變指標(biāo)、血清檢測(cè)、血?jiǎng)恿W(xué)檢測(cè)，文獻(xiàn)中出現(xiàn)多療程評(píng)價(jià)時(shí)只提取最后一次的評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非血管性病因?qū)е碌哪X卒中，短暫性腦缺血發(fā)作TIA；②非RCT實(shí)驗(yàn)、自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、會(huì)議文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)；③治療過(guò)程描述模糊，結(jié)局指標(biāo)未完全公布，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理存疑。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普網(wǎng)（VIP），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年4月15日，收集活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞包括缺血性腦卒中、中藥注射液、丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液等，英文檢索詞包括ischemic stroke，cerebral arterial thrombosis，cerebral infarction，Chinese medicine injection等。

1.4 文獻(xiàn)的篩選與質(zhì)量評(píng)估 由2位研究員按照上述的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉審核，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)再次討論并在第三者的協(xié)助下最后判斷是否納入。提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、療程時(shí)長(zhǎng)、結(jié)局指標(biāo)、隨訪及不良事件。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照改良Jadad量表進(jìn)行，分別從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、脫落4個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用STATA15.0和Gemtc14.3軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖和比較/校正漏斗圖的繪制，并對(duì)各干預(yù)措施間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和效應(yīng)指數(shù)排序。二分類資料以比值比（OR）為效應(yīng)尺度，連續(xù)型資料以計(jì)算均數(shù)差（MD）為效應(yīng)尺度，同時(shí)報(bào)告95%CI可信區(qū)間。本研究只考察活血化瘀類中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療間的比較，各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，故不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 首次檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)1 883篇，經(jīng)逐篩選最后納入了50[3-52]篇RCT文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 研究納入的50[3-52]個(gè)RCT文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表于2010年至2019年間，共計(jì)5 778例缺血性腦卒中患者。研究涉及的干預(yù)措施共10種，包括丹紅注射液、丹參注射液、丹參川芎注射液、舒血寧注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉注射液及常規(guī)治療。所有文獻(xiàn)均報(bào)告了基線可比，其中20篇文獻(xiàn)報(bào)告了具體的分配方法其余文獻(xiàn)中僅提及隨機(jī)，48篇文獻(xiàn)報(bào)告了臨床總有效率，42篇文獻(xiàn)報(bào)告了NIHSS評(píng)分，20篇文獻(xiàn)報(bào)告了血漿黏度，19篇文獻(xiàn)報(bào)告了纖維蛋白原改變，13篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨訪情況。其余一般情況詳見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)一般情況

結(jié)表1

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 共有48個(gè)研究報(bào)告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床總有效率，涉及10種干預(yù)措施，證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見(jiàn)圖2。觀察比較/校正圖可見(jiàn)研究大多分布于中線兩側(cè)且對(duì)稱性尚可，提示存在小樣本效應(yīng)的情況可能性較小，見(jiàn)圖3。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：9種中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療均能提高總有效率，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余間接比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)措施的最佳概率排序?yàn)椋旱⒆⑸湟海⊿UCRA=80.1）>血塞通注射液（SUCRA=67.6）>疏血通注射液（SUCRA=60.6）>舒血寧注射液（SUCRA=53.3）>丹紅注射液（SUCRA=51.5）>燈盞花素注射液（SUCRA=51.2）>血栓通注射液（SUCRA=51.0）>銀杏葉注射液（SUCRA=43.9）>丹參川芎注射液（SUCRA=40.8）。

圖2 臨床總有效率的絡(luò)關(guān)系圖

圖3 臨床總有效率的比較/校正漏斗圖

表2 臨床總有效率網(wǎng)狀Meta分析

2.3.2 NIHSS評(píng)分 共有42個(gè)研究報(bào)告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的NIHSS評(píng)分，涉及10種干預(yù)措施。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：9種中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療均能改善IS患者的神經(jīng)功能損傷情況，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各干預(yù)措施間接比較顯示，丹參注射液、丹參川芎注射液在改善IS患者神經(jīng)功能損傷方面的效果優(yōu)于丹紅注射液（P<0.05），其余間接比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)措施的最佳概率排序?yàn)椋旱⒋ㄜ鹤⑸湟海⊿UCRA=93.5）>舒血寧注射液（SUCRA=87.7）>血栓通注射液（SUCRA=78.1）>丹參注射液（SUCRA=61.1）>血塞通注射液（SUCRA=47.2）>丹紅注射液（SUCRA=38.9）>疏血通注射液（SUCRA=34.3）>銀杏葉注射液（SUCRA=33.2）>燈盞花素注射液（SUCRA=25.2）。

表3 NIHSS評(píng)分網(wǎng)狀Meta分析

2.3.3 血漿黏度 共有20個(gè)研究報(bào)告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的血漿黏度改變，涉及9種干預(yù)措施。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：除丹紅注射液外其余7種中藥注射液聯(lián)合常規(guī)治療均能降低IS患者的血漿黏度，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各干預(yù)措施間接比較可見(jiàn)，3個(gè)間接比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余25個(gè)間接比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施的最佳概率排序?yàn)椋旱ぜt注射液（SUCRA=99.5）>血栓通注射液（SUCRA=86.1）>丹參川芎注射液（SUCRA=68.3）>疏血通注射液（SUCRA=49.8）>血塞通注射液（SUCRA=44.1）>燈盞花素注射液（SUCRA=35.6）>舒血寧注射液（SUCRA=34.9）>銀杏葉注射液（SUCRA=26.4）。

2.3.4 纖維蛋白原 共有19個(gè)研究報(bào)告了活血化瘀類中藥注射劑治療缺血性腦卒中的纖維蛋白原改變，涉及9種干預(yù)措施。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：血栓通注射液聯(lián)合常規(guī)治療可降低IS患者的纖維蛋白原數(shù)值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余的直接比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各干預(yù)措施間接比較可見(jiàn)，5個(gè)間接比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余的間接比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施的最佳概率排序?yàn)椋菏嫜獙幾⑸湟海⊿UCRA=95.3）>血塞通注射液（SUCRA=74.9）>丹紅注射液（SUCRA=68.5）>血栓通注射液（SUCRA=49.7）>丹參川芎注射液（SUCRA=48.8）>銀杏葉注射液（SUCRA=43.2）>疏血通注射液（SUCRA=32.7）>燈盞花素注射液（SUCRA=29.2）。

表4 血漿黏度網(wǎng)狀Meta分析

表5 纖維蛋白原網(wǎng)狀Meta分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為中風(fēng)病可由正氣虧虛，血行無(wú)力，血脈瘀阻，血液不能上榮于腦而來(lái)，癥見(jiàn)頭暈頭痛、猝然昏撲、言語(yǔ)蹇澀、半生不遂等。中風(fēng)病為本虛標(biāo)實(shí)之證，急性期以治其標(biāo)為主，臨床上予以活血化瘀、通筋活絡(luò)的中藥注射劑配合常規(guī)用藥進(jìn)行治療[53-54]。研究中涉及的活血化瘀類中藥注射劑有下述幾類，以丹參、紅花提取物制成的丹參注射液和丹紅注射液，以丹參素和鹽酸川芎嗪為主要成分的丹參川芎注射液，由銀杏葉提取物制成的銀杏內(nèi)酯注射液和舒血寧注射液，從水蛭、地龍中提取的疏血通注射液，以三七總皂苷為主要成分的血塞通注射液和血栓通注射液，以燈盞花素為主要成分的燈盞花素注射液。有研究報(bào)道顯示，這些中藥注射劑可從改善IS患者的腦血液循環(huán)、清除自由基、抗血小板聚集、保護(hù)腦組織等方面，以達(dá)到減輕或逆轉(zhuǎn)患者的神經(jīng)功能損傷癥狀[55]。

研究共納入50篇文獻(xiàn)，涉及10種不同的干預(yù)措施，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。排序結(jié)果顯示：在提高臨床總有效率方面丹參注射液的療效最佳，但丹參注射液治療缺血性腦卒中患者的臨床研究較少，因此該結(jié)論僅基于本研究所納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并不能完全說(shuō)明各干預(yù)措施間存在的差異性。在改善患者NIHSS評(píng)分方面丹參川芎注射液的效果最佳，與相關(guān)研究結(jié)論相符[56]。在降低患者血漿黏度方面丹紅注射液的療效最佳，與相關(guān)研究結(jié)論相符[57-58]。在改善缺血性腦卒中患者纖維蛋白原方面舒血寧注射液的療效最佳，但由于各干預(yù)措施比較中僅有6個(gè)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為中藥注射劑在改善纖維蛋白原方面效果欠佳，該結(jié)論僅基于本研究所納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

綜上所述，活血化瘀類中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)用藥對(duì)比單純西藥在改善臨床總有效率、NIHSS評(píng)分，血漿黏度的方面有一定優(yōu)勢(shì)，并以丹參川芎注射液、丹紅注射液為推薦的治療方案。但由于本研究受納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，中醫(yī)辨證可能產(chǎn)生用藥偏差，個(gè)別干預(yù)措施樣本量較小等的因素影響，今后尚需展開(kāi)高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床RCT研究作為進(jìn)一步的佐證。