沙庫巴曲/纈沙坦的抗心律失常與致心律失常作用研究進(jìn)展

陳小根 金春娜 項美香

心力衰竭（簡稱心衰）是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段和晚期階段。隨著心衰機(jī)制研究的進(jìn)展，針對心衰發(fā)病機(jī)制的“金三角”藥物治療，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensinⅡreceptor blockage，ACEI/ARB）、β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，顯著改善了心衰患者的生存預(yù)后，但其病死率仍然居高不下，5年病死率甚至高于惡性腫瘤[1]。美國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著人口的老齡化和心血管疾病發(fā)病率的不斷增加，心衰的發(fā)病率在美國持續(xù)上升，2009至2012年，大約有570萬成年人（＞20歲）罹患心衰，然而從2011至2014年，美國成年心衰患者增加至650萬[2]。近幾年流行病學(xué)資料顯示，我國現(xiàn)有心衰患者450萬，患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，總體發(fā)病率為0.7‰～0.9‰[1]，每年新發(fā)心衰患者約50萬例，5年病死率高達(dá)50%[3]。同時心衰患者出現(xiàn)致命性的室性心動過速、心室顫動及心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的風(fēng)險高，據(jù)估計射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure reduced ejection fraction，HFrEF）患者中 40%死于室性心律失常引起的SCD。心衰患者出現(xiàn)心律失常的病理生理機(jī)制復(fù)雜，主要包括：（1）心肌肥大、心肌缺血、心肌纖維化及瘢痕形成；（2）電生理變化，包括鈣穩(wěn)態(tài)、復(fù)極的失調(diào)及縫隙連接重塑；（3）交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）持續(xù)激活及內(nèi)皮素作用[4]。

心衰的治療藥物中，β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯被證實(shí)能顯著降低病死率和減少SCD，而襻利尿劑、ACEI均無減少猝死的作用[5]。PARADIGM研究表明沙庫巴曲/纈沙坦（LCZ696）較ACEI可進(jìn)一步降低心衰再入院率及心血管病死率，而降低病死率最主要的原因是減少了SCD的發(fā)生，因此提示LCZ69可能具有降低心衰患者SCD的作用；另有研究顯示LCZ696較ACEI/ARB，減少了心衰患者的非持續(xù)性室性心動過速和室性期前收縮的負(fù)荷[6]?；谶@些證據(jù)，推測LCZ696可能具有抗心律失常作用。然而也有報道指出，LCZ696治療的開始階段可出現(xiàn)室性心動過速，撤藥后快速性心律失常得到控制，據(jù)此推測LCZ696使用早期可能存在致心律失常作用。

1 抗心律失常作用

PARADIGM研究是LCZ696的里程牌式研究，共入組了8 442例HFrEF的患者，所有患者被隨機(jī)分為LCZ696組和依那普利組，主要終點(diǎn)事件是心衰再入院及心血管死亡。結(jié)果表明與依那普利組相比，LCZ696組減少了20%的主要終點(diǎn)事件，而這主要?dú)w功于減少了20%的SCD及21%的心功能惡化導(dǎo)致的死亡?？紤]到PARADIGM-HF試驗中的絕大多數(shù)患者同時接受了基于指南的最佳藥物治療，本項研究獲得的結(jié)果更令人信服。同時該研究僅有15%的患者植入了埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardiovertor-defibrillator，ICD），在有或無植入ICD的兩組患者中LCZ696對降低SCD的作用沒有顯著差異[7-8]。在臨床研究中，SCD通常被定義為急性癥狀發(fā)作后有目擊者情況下1h內(nèi)或沒有目擊者情況下24h內(nèi)或因心臟驟停復(fù)蘇后的意外死亡[9]。很多事件均可能導(dǎo)致SCD，以往的臨床數(shù)據(jù)顯示引起SCD的最主要原因是快速性室性心律失常。有研究對臨床上診斷為SCD并植入ICD的患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)約2/3的患者發(fā)生了快速性室性心律失常[10]；此外，美國穿戴式心臟除顫儀的國家注冊中心研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)近80%的SCD與室性心律失常有關(guān)[11]。

心臟電子設(shè)備的植入為研究LCZ696對心律失常的影響提供了可靠的數(shù)據(jù)。比利時的Martens等[12]對151例具有植入ICD/心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）的 HFrEF 患者從 ACEI/ARB轉(zhuǎn)換為LCZ696治療，并進(jìn)行遠(yuǎn)程心電監(jiān)測。該研究顯示LCZ696治療顯著降低心衰患者心室顫動/心室撲動負(fù)荷、正確裝置治療、非持續(xù)性室性心動過速（non sustained ventricular tachycardia，NSVT）、室性期前收縮（premature ventricular complexes，PVCs）負(fù)荷（均P＜0.001），但對心房顫動負(fù)荷沒有影響；心室逆向重構(gòu)程度與NSVT和PVCs負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），提示LCZ696的抗心律失常作用可能與心室逆向重構(gòu)有關(guān)[12]。De Diego等[13]2017發(fā)表于European Heart Journal的一項觀察性研究也得出了類似的結(jié)論，該研究對40例植入ICD/CRTD的心衰患者進(jìn)行了LCZ696治療前后各3個月的家庭心電監(jiān)測。LCZ696治療前，2例患者出現(xiàn)了恰當(dāng)?shù)碾姄糁委?，所有患者共出現(xiàn)了92次NSVT、（71±52）PVCs/h；LCZ696 治療后 3 個月隨訪期內(nèi)，無ICD治療事件發(fā)生，NSVT及PVCs負(fù)荷均顯著減少（均P＜0.05）；CRTD患者室性心律失常的減少程度與雙心室起搏比例呈正相關(guān)（P＜0.05，n=20），而心房顫動、心房撲動負(fù)荷則沒有統(tǒng)計學(xué)差異[13]。De Diego等[14]2018年發(fā)表于Heart Rhythm的另一項類似研究也支持LCZ696有抗心律失常作用，該研究納入了120例植入ICD/CRTD的心衰患者，同時使用了β受體阻滯、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，觀察期為使用前后各連續(xù)9個月，結(jié)果顯示相對于ACEI/ARB組，LCZ696組顯著減少ICD電擊次數(shù)，LCZ696組共發(fā)生了1次恰當(dāng)放電及1次誤放電，而ACEI/ARB組卻發(fā)生了8次恰當(dāng)放電及3次誤放電；同樣地，LCZ696顯著減少了持續(xù)性室性心動過速、NSVT、PVCs的發(fā)生率（均P＜0.05），并增加了雙心室起搏的比例（P＜0.02）。

LCZ696減少室性心律失常的機(jī)制仍不清楚。Li-We等[15]用動物實(shí)驗提示LCZ696抗心律失常機(jī)制可能與改善心室重構(gòu)有關(guān)。該實(shí)驗將兔子分為對照組、心衰組、心衰治療組（LCZ696），結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于對照組，心衰組和治療組均出現(xiàn)顯著的心肌纖維化；心衰組心房、心室有效不應(yīng)期延長及鈣通道蛋白改變，但治療組上述指標(biāo)均正常；且心衰組更容易誘發(fā)心房顫動、心室顫動[15]。還有一項2017年發(fā)表于Heart Rhythm的動物實(shí)驗也提示LCZ696抗心律失常作用可能與心室逆向重構(gòu)有關(guān)，該研究顯示LCZ696治療組心衰患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）改善，誘發(fā)快速性室性心律失常的敏感性，并使下調(diào)的K+通道蛋白恢復(fù)正常，而依那普利組上述指標(biāo)無變化[16]。同時也有臨床研究探索LCZ696抗心律失常的機(jī)制，2019年Valentim Gon alves等[17]開展了第1個LCZ 696治療后心電圖變化的前瞻性臨床研究。該研究入組了42例經(jīng)優(yōu)化藥物、輔助裝置治療后LVEF仍低于40%的慢性心衰患者，觀察LCZ696治療前后心電圖及機(jī)械分離指數(shù)的變化，采用QRS和QTc持續(xù)時間來評估心肌逆向重塑的程度，并采用心臟多普勒超聲左心室總體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）評估機(jī)械分離指數(shù)。結(jié)果表明LCZ696能顯著降低 QTc（451.9ms比 426.0ms，P＜0.001）、QRS 寬度（125.1ms比 120.8ms，P=0.033）及機(jī)械分離指數(shù)（88.4ms比 78.1ms，P=0.036）。雖然 ACEI改善心室重構(gòu)，但并沒有減少SCD的發(fā)生率，這一結(jié)果表明逆向重塑過程可能無法完全解釋LCZ696在抗心律失常中的作用，可能與抑制腦啡肽酶對內(nèi)源性血管活性肽的降解有關(guān)。

然而，El-Battrawy等[18]發(fā)表的一項系統(tǒng)性長期隨訪研究卻顯示LCZ696在心衰治療中并無減少快速性室性心律失常的作用。研究獲取了127例植入心臟電子裝置的心衰患者的電生理監(jiān)測數(shù)據(jù)，在為期12個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)室性心律失常逐步增加，心室顫動從27.6%上升至29.3%，室性心動過速從12%上升至13.8%，陣發(fā)性室性心動過速從26.6%上升至33.3%；根據(jù)缺血性和非缺血性心肌病對所有患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示非缺血性心肌病患者的心律失常事件在使用LCZ696前后相似，而缺血性心肌病患者在使用LCZ696后心律失常事件發(fā)生率更高（11%比 37%，P=0.04）[18]。Dujka 等[19]在“2019世界心衰大會”上公布了一項單中心研究數(shù)據(jù)，結(jié)果支持LCZ696無減少惡性室性心律失常的作用。該研究通過起搏器程控系統(tǒng)分析了24例患者的心律事件，使用前共有15例患者出現(xiàn)心室顫動，其中7例使用后未監(jiān)測到，8例使用前后均監(jiān)測到，但有4例患者心室顫動只出現(xiàn)在使用后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而該研究隨訪人數(shù)較少，循證學(xué)依據(jù)有限[19]。Polymeropoulos等[20]公布于“2019 心衰會議”上的觀察性研究同樣支持LCZ696無抗心律失常作用，該研究共納入了植入ICD的42例心衰患者。心電分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用前后兩組間心室顫動事件（P=0.776）、放電治療（P=0.693）、超速抑制（P=0.558）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。

2 致心律失常作用

臨床上陸續(xù)有報道指出心衰患者使用LCZ696可出現(xiàn)室性心動過速電風(fēng)暴。病例數(shù)最多的是Vicent等[21-22]2019年發(fā)表的兩個西班牙心臟中心的觀察型研究，該研究共納入了218例LCZ696治療的心衰患者，進(jìn)行連續(xù)性隨訪，結(jié)果顯示19例患者在使用LCZ696不久出現(xiàn)了室性心律失常，其中大部分（78.9%）在使用前6個月內(nèi)未監(jiān)測到嚴(yán)重室性心律失常，6例發(fā)生在第1個月，共有4例患者進(jìn)行了電除顫；出現(xiàn)室性心律失常后14例患者停藥，停藥后除6例患者出現(xiàn)新發(fā)心律失常，其余8例患者心律失常均消失；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該19例患者均為心律失常的高風(fēng)險患者，大部分為男性，其中17例植入ICD，出現(xiàn)室性心律失常的患者中除了LCZ696治療外，其他治療策略無調(diào)整，無其他誘發(fā)因素（如電解質(zhì)紊亂、急性心肌缺血及心衰惡化等）。Okutucu等[23]報道的1例反復(fù)暈厥的HFrEF患者，4年前植入ICD，近3年無心律失常或心衰入院，LCZ696治療1周后心電圖提示室性期前收縮，ICD程控顯示1周內(nèi)出現(xiàn)3次心室顫動并進(jìn)行了3次恰當(dāng)除顫，同樣也無其他誘發(fā)原因，停藥后室性期前收縮消失，無心室顫動復(fù)發(fā)。此外Weir等[24-25]2019年報道了2例類似個案，但這2例患者主要考慮LCZ696與美西律合用后發(fā)生的多形性室性心動過速，停止同時使用這兩種藥物后心律失常得到控制。上述案例報道提示LCZ696使用短期內(nèi)可能有致心律失常作用，鑒于觀察性研究的局限性，且目前報道例數(shù)有限，因而不能得出直接的因果關(guān)系，但有些共同的特征值得重視：男性、既往出現(xiàn)過室性心律失常、射血分?jǐn)?shù)低[26]。LCZ696治療后短期內(nèi)出現(xiàn)心律失常的確切機(jī)制不明，推測可能與分子或電生理機(jī)制有關(guān)，如瘢痕引起的折返或后期電位活動[27-28]。

Chiu等[29]在2018年報道了1例植入CRTD的HFrEF患者因ARB更換為LCZ696后出現(xiàn)心悸及T波過度感知，X線胸片未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)線位置異常，超聲心動圖也未提示新的結(jié)構(gòu)性異常及心室收縮功能的惡化，停藥后心悸及T波過感知均消失，再次使用又出現(xiàn)心悸，遂停止使用LCZ696。T波超感應(yīng)的確切機(jī)制尚不清楚，推測LCZ696可能具有利尿作用導(dǎo)致心臟容量減少，同時引起QT間期和T波形態(tài)出現(xiàn)細(xì)微變化。

3 展望

LCZ696作為新型的抗心衰藥物，在2016年ESC心衰指南中，IA推薦在HFrEF和室性心律失常的患者中使用LCZ696以降低SCD的風(fēng)險[30]。然而，在PARADIGM-HF研究中，其主要終點(diǎn)事件并不包含抗心律失常作用，該局限性降低了統(tǒng)計的可靠性，以及所觀察到LCZ696降低SCD風(fēng)險的準(zhǔn)確性。此外，其抗心律失常及致心律失常相關(guān)研究報道均為觀察性研究，納入病例數(shù)有限，均不能證實(shí)LCZ696使用后對心律作用存在直接的因果關(guān)系，因此需要開展大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究來證實(shí)，并探索其中的具體機(jī)制。鑒于LCZ696在降低病死率上的卓越表現(xiàn)，目前的臨床實(shí)踐更傾向于LCZ696對心衰患者具有穩(wěn)定心臟電生理的作用；甚至有學(xué)者提出LCZ696的使用有望減少高風(fēng)險ICD植入的數(shù)量[6]。但對于存在室性心律失常的高風(fēng)險患者，臨床上啟動LCZ696需提高警惕并加強(qiáng)監(jiān)測，比如院內(nèi)啟動時可加強(qiáng)心電監(jiān)測、加強(qiáng)電解質(zhì)管理，對于植入ICD/CRTD患者可行起搏器程控，如若證實(shí)出現(xiàn)新發(fā)的心律失常，可暫予撤藥觀察，擇機(jī)再次啟動。相信不久的將來，LCZ696在降低室性、室上性心律失常及SCD方面將有更多的研究進(jìn)展，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐[31]。