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    沙庫巴曲/纈沙坦治療慢性心力衰竭的療效與安全性分析

    2020-12-08 21:05:57徐小勇孟香紅胡萬英蔡遠翔關(guān)海旺巴艷娜王日相
    心電與循環(huán) 2020年2期
    關(guān)鍵詞:庫巴射血纈沙坦

    徐小勇 孟香紅 胡萬英 蔡遠翔 關(guān)海旺 巴艷娜 王日相

    慢性心力衰竭為心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所引起一系列復(fù)雜的臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、全身乏力和液體潴留等。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)分類,慢性心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)下降型、射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)中間值型。對射血分?jǐn)?shù)下降型慢性心力衰竭,盡管臨床上采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑等藥物改善患者預(yù)后,但仍有部分患者未取得滿意的預(yù)后效果。沙庫巴曲/纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑,是最新研發(fā)出的心力衰竭治療藥物。國外臨床研究顯示,沙庫巴曲/纈沙坦可以改善慢性心力衰竭患者癥狀、改善預(yù)后[1]。最新國內(nèi)外心力衰竭指南均推薦其用于射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭的治療。2017年,中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)該藥在中國上市,用于射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭患者的治療。本研究對納入的慢性心力衰竭患者給予沙庫巴曲/纈沙坦治療,觀察其臨床療效和安全性,現(xiàn)報道如下。

    1 對象和方法

    1.1 對象 選擇2017年9月至2018年9月在本院住院的心力衰竭患者192例,其中男147例,女45 例,年齡 25~86(62±14)歲;紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅰ級3例,Ⅱ級54例,Ⅲ級120例,Ⅳ級15例;擴張型心肌病117例,缺血性心肌病33例,肥厚型心肌病擴張相6例,心肌致密化不全6例,瓣膜性心臟病6例,射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭18例。納入標(biāo)準(zhǔn):在本院接受沙庫巴曲/纈沙坦治療和隨訪的慢性心力衰竭患者。排除在沙庫巴曲/纈沙坦治療前1年內(nèi)行心臟再同步化治療的慢性心力衰竭患者6例,186例患者納入最后分析。

    1.2 方法

    1.2.1 沙庫巴曲/纈沙坦使用方法 沙庫巴曲/纈沙坦(商品名:諾欣妥,諾華公司生產(chǎn),批號:H20170362)有兩種劑量,分別為100mg和50mg,其中靶劑量為200mg、2次/d。105例(56%)患者初始劑量為50mg、2次/d,隨訪中有15例患者增加到100mg、2 次 /d,3 例患者增加到 150mg、2 次 /d,3 例患者增加為200mg、2次/d;72例(39%)患者初始劑量為25mg、2次/d,隨訪中有6例患者增加到50mg、2次 /d,3例患者增加到早上 50mg,晚上25mg;9例(5%)患者初始劑量為12.5mg、2次 /d。患者若在服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),停用后至少36h開始應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦;若在服用ARB,則停藥次日轉(zhuǎn)換成沙庫巴曲/纈沙坦;若未在服用ACEI或ARB,則根據(jù)血壓、肝腎功能情況決定是否啟用沙庫巴曲/纈沙坦治療。

    1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察患者服用沙庫巴曲/纈沙坦前后癥狀、住院次數(shù)、左心室重構(gòu)、血壓、心率、腎功能、血鉀等指標(biāo)的變化。數(shù)據(jù)來源包括門診、住院病歷信息,藥房處方信息,所有檢查化驗結(jié)果和電話隨訪數(shù)據(jù)。沙庫巴曲/纈沙坦起始時間是患者第1次服用該藥的時間。

    1.2.3 相關(guān)定義 心力衰竭住院指心力衰竭癥狀惡化,出現(xiàn)2個以上充血性心力衰竭癥狀或體征,需要使用靜脈利尿劑而住院。治療時間窗指自沙庫巴曲/纈沙坦啟用到最后一次隨訪的時間間隔。治療前心力衰竭住院次數(shù)指沙庫巴曲/纈沙坦啟用前,與治療時間窗相等隨訪期內(nèi)患者因心力衰竭住院的次數(shù)。不良反應(yīng)包括血管性水腫、高血鉀、癥狀性低血壓、腎功能損害、咳嗽等。

    1.2.4 前件-事件分析 患者啟用沙庫巴曲/纈沙坦后,與啟用前一樣,在門診常規(guī)隨訪,每次隨訪時間為2~4周。每次隨訪,接診醫(yī)生根據(jù)患者的癥狀和體征進行藥物優(yōu)化治療。本文回顧性分析未設(shè)對照組,筆者使用經(jīng)過驗證的前件-事件分析將患者本身作為對照[2]。在分析中,患者在使用沙庫巴曲/纈沙坦前后的潛在暴露、時間相同。以患者原本的狀態(tài)作為對照進行縱向分析,比較沙庫巴曲/纈沙坦使用前后相同時間窗內(nèi)患者住院次數(shù)的差異。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件,計量資料以表示,如正態(tài)分布,組間比較采用配對t檢驗,非正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者啟用沙庫巴曲/纈沙坦治療前后心力衰竭藥物使用情況 見表1。

    由表1可見,除ACEI和ARB轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲/纈沙坦外,其他藥物日平均劑量在沙庫巴曲/纈沙坦治療前后使用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

    2.2 沙庫巴曲/纈沙坦治療前后患者各項指標(biāo)比較 見表2。

    由表2可見,接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后,隨訪(32±24)d,患者心力衰竭癥狀明顯改善,NYHA分級降低(P<0.01),改善明顯的患者有12例,紐約心功能分級從Ⅲ級降至Ⅰ級。

    接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后,平均隨訪(142±97)d,患者住院次數(shù)較用藥前明顯減少(P<0.01)。用藥前心力衰竭住院患者138例(74%),其中住院1次123例,住院2次15例。在相同時間窗內(nèi),服用沙庫巴曲/纈沙坦后因心力衰竭住院患者63例(33%),其中1次住院48例,2次住院15例。

    隨訪中位數(shù)196d,共132例患者復(fù)查了超聲心動圖,服用沙庫巴曲/纈沙坦后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)提高;左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)縮短;左心室收縮末期內(nèi)徑縮短(P<0.05或0.01)。

    2.3 不良反應(yīng)評估 186例接受沙庫巴曲/纈沙坦治療患者,18例(9.7%)患者在隨訪期間因不良反應(yīng)停藥。其中3例患者因無癥狀性低血壓停藥,3例患者服藥后感頭暈停藥,3例服藥后感全身不適而停藥;9例慢性腎臟病患者中3例出現(xiàn)高血鉀停藥,3例因腎功能下降停藥,另3例因心力衰竭癥狀惡化停藥。初始劑量為50mg、2次/d的患者中,有24例因為癥狀性低血壓劑量減半;初始劑量為25mg、2次/d的患者中,6例患者因為癥狀性低血壓減量。另有21例患者因為藥物費用高停藥。

    3 討論

    沙庫巴曲/纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑。2014年,《新英格蘭雜志》刊發(fā)了關(guān)于沙庫巴曲/纈沙坦和依那普利對比治療心力衰竭的PARADIGM-HF試驗[1],該試驗是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究,共納入8 442例LVEF≤0.4的患者。所有患者隨機接受沙庫巴曲/纈沙坦200mg、2次/d或依那普利10mg、2次/d進行治療。隨訪27個月,結(jié)果顯示,沙庫巴曲/纈沙坦組的主要終點事件,包括心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡等均優(yōu)于依那普利組;次要終點事件,包括心力衰竭和體力限制也有明顯改善。研究認(rèn)為,沙庫巴曲/纈沙坦臨床最常見的不良反應(yīng)包括腎功能損害、高鉀血癥、咳嗽等,但發(fā)生率都極低,耐受性良好。相比依那普利,沙庫巴曲/纈沙坦治療組癥狀性低血壓發(fā)生率更高,但因低血壓停藥的比例并未增加。2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和2017年美國心臟病學(xué)會(AHA)的心力衰竭指南均對沙庫巴曲/纈沙坦的使用作了Ⅰ類推薦[3-4]。AHA指南推薦對所有NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級、可耐受ACEI/ARB治療的射血分?jǐn)?shù)下降型慢性心力衰竭患者更換為沙庫巴曲/纈沙坦治療(Ⅰ,A)[3]。

    本文探討了我院使用沙庫巴曲/纈沙坦治療心力衰竭的初步經(jīng)驗。結(jié)果顯示,沙庫巴曲/纈沙坦可快速改善患者心力衰竭癥狀,降低NYHA心功能分級,隨訪(32±24)d平均降低0.68。這一結(jié)果與Marta Ka u na-Oleksy等[5]的研究結(jié)果基本一致(心功能分級平均降低0.7)。此外,隨訪還發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦還可顯著降低患者因心力衰竭住院的次數(shù)和比例,這一結(jié)果高于美國Antol等[6]的報道,他們對200例患者進行縱向?qū)Ρ确治鲲@示,與治療前相比,接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后,在相同時間窗內(nèi),住院患者比例從27.5%減少至17.0%。在本研究中使用沙庫巴曲/纈沙坦治療的186例患者耐受性均較佳,未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。在隨訪期間,舒張壓和收縮壓雖有下降,但不明顯。心率、腎功能和血鉀均無明顯改變。

    本研究表明,沙庫巴曲/纈沙坦不僅可以改善NYHA心功能分級、降低患者因心力衰竭住院次數(shù),還能進一步改善心室重構(gòu)。本研究接受沙庫巴曲/纈沙坦治療的患者,隨訪196d,132例復(fù)查了心臟彩超,LVEF提高,LVEDd、LVESd均縮短,這一結(jié)果與Martens等[7]最近開展的一項前瞻性單中心單盲研究結(jié)果一致。他們對入選NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ級、LVEF<0.35的心力衰竭患者,由最優(yōu)劑量腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑改換沙庫巴曲/纈沙坦治療后,隨訪中位數(shù)為118d,發(fā)現(xiàn)LVEF由0.30±0.06上升到0.35±0.06(P<0.01),左心室舒張末期容積由(206±71)ml縮小至(197±72)ml(P<0.05),左心室收縮末期容積由(147±57)ml縮小至(129±55)ml(P<0.01)。

    按照沙庫巴曲/纈沙坦的產(chǎn)品特征,對能耐受高劑量ACEI/ARB,肝腎功能正常,收縮壓>110mmHg的患者,推薦初始劑量為每次100mg、2次/d。在本研究中,我們更傾向以更低的劑量起始,這與本研究中患者疾病更重以及我們對新藥不良反應(yīng)的擔(dān)心有關(guān)。本研究105例(56%)患者起始劑量為每次 50mg、2次 /d;72例(39%)患者起始劑量為每次25mg、2次/d;9例(5%)患者起始劑量為每次 12.5mg、2次 /d。Vardeny等[8]進行的一項PARA-DIGM-HF回顧性研究顯示,低劑量的沙庫巴曲/纈沙坦相比低劑量的依那普利,同樣能使心力衰竭患者獲益。這就解釋了為什么我們?nèi)绱说偷钠鹗紕┝咳杂休^理想的心臟獲益。同樣Pieter Martens等[9]進行的真實世界研究也顯示,服用低劑量沙庫巴曲/纈沙坦后,在相同時間窗內(nèi),患者住院比例從25.37%降低至11.44%(P<0.01)。

    腦啡肽酶是一種中性肽鏈內(nèi)切酶,會降解內(nèi)源性血管活性肽,包括利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素。腦啡肽酶抑制劑會增加這些物質(zhì)的水平。使用沙庫巴曲/纈沙坦后,體內(nèi)內(nèi)源性腦鈉肽升高,血清腦鈉肽(BNP)水平會升高,目前所用檢測BNP的方法均會受到一定影響[10],所以隨訪中未常規(guī)復(fù)測BNP。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)并不是腦啡肽酶的底物,NT-proBNP水平降低,能反映心功能改善。本院在本研究進行時還沒有NT-proBNP檢測項目,所以患者在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療前后均未檢測NT-proBNP。

    本研究的缺陷在于,這是一個回顧性分析,患者在使用沙庫巴曲/纈沙坦前后未行6min步行試驗,也未進行心力衰竭生活質(zhì)量量表評估。

    綜上所述,沙庫巴曲/纈沙坦可以在短時間內(nèi)改善慢性心力衰竭患者臨床狀態(tài)、心功能以及生活質(zhì)量,減少其住院次數(shù),還能進一步改善左心室重構(gòu),也具有良好的安全性,值得在臨床普及推廣。

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