促腎上腺皮質(zhì)激素型垂體腺瘤的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

王志濤 張川

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）分泌型腺瘤是垂體腺瘤的一種類型，由Harvey Cushing于1932年首次提出，故又稱庫(kù)欣?。–ushing’s disease，CD），占庫(kù)欣綜合征患者的70%[1-2]。CD是由垂體腫瘤自主分泌過(guò)多的ACTH導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺分泌過(guò)多的皮質(zhì)醇所引起。ACTH型垂體腺瘤占垂體瘤的15%，發(fā)病率為1.6/100萬(wàn)，通常其直徑＜10 mm，女性的發(fā)病率是男性的5～10倍[3]。該疾病的自然進(jìn)程可導(dǎo)致患者內(nèi)分泌代謝紊亂和嚴(yán)重的心腦血管疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、血管疾病的發(fā)病率升高和壽命縮短，還會(huì)導(dǎo)致以焦慮癥為主要表現(xiàn)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[4]。因此，早期、準(zhǔn)確地診斷CD并成功切除ACTH型垂體腺瘤，將有助于患者及時(shí)獲得生化緩解，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量和長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后。

一、發(fā)病機(jī)制

CD的臨床發(fā)病率很高，而且由于糖皮質(zhì)激素受體廣泛存在于全身各個(gè)器官和組織中，因此，當(dāng)體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高時(shí)，會(huì)累及全身各器官和系統(tǒng)的表現(xiàn)，如向心性肥胖、多血質(zhì)外貌、高血壓、骨質(zhì)疏松、凝血功能異常、感染風(fēng)險(xiǎn)高等。CD患者缺乏下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，但發(fā)病機(jī)制研究仍有很多爭(zhēng)議。ACTH型垂體腺瘤為單克隆細(xì)胞起源，ACTH細(xì)胞的單體遺傳缺陷（如基因突變）就會(huì)引起這類腫瘤的發(fā)生。正常ACTH細(xì)胞中，HPA的軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用是通過(guò)皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核后與前阿片黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）基因啟動(dòng)子結(jié)合，抑制POMC基因的表達(dá)，進(jìn)而影響ACTH的分泌[5]。此負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路中任何一點(diǎn)出現(xiàn)問(wèn)題，均可導(dǎo)致CD的發(fā)生[5]。近年來(lái)有關(guān)CD發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)研究總結(jié)如下。

（一）泛素特異性肽酶8

泛素特異性肽酶8（ubiquitin-specifc peptidase 8，USP8）體細(xì)胞突變是目前在CD中發(fā)現(xiàn)的最為普遍的、有生物學(xué)意義的突變位點(diǎn)。USP8位于染色體15q21.2，編碼泛素特異性蛋白酶家族成員中的一種去泛素化酶。泛素化是一種可逆的、對(duì)目標(biāo)蛋白進(jìn)行翻譯的修飾過(guò)程，目標(biāo)蛋白通過(guò)其賴氨酸殘基與泛素蛋白結(jié)合進(jìn)行泛素化修飾后，進(jìn)入胞內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)進(jìn)行蛋白降解。USP8通過(guò)催化泛素標(biāo)簽的切割即去泛素化，影響胞內(nèi)體-溶酶體蛋白降解過(guò)程。最近，通過(guò)第二代基因測(cè)序方法進(jìn)行的全外顯子測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，USP8體細(xì)胞基因突變出現(xiàn)在35%的CD患者中，為CD發(fā)病機(jī)制的研究提供重要線索，而且這種突變?cè)谂裕?3%～68%的突變率）患者中比男性（0%～36%的突變率）患者更為常見(jiàn)，這可能是繼發(fā)于對(duì)USP8突變細(xì)胞的雌激素效應(yīng)[6]。在兒童CD患者中，USP8基因突變率也高達(dá)31%，均位于上述突變熱點(diǎn)的第14外顯子，影響了該蛋白的14-3-3結(jié)合基序，這也是目前為止最大的一組關(guān)于兒童CD患者基因測(cè)序的研究[7]。其他研究檢測(cè)無(wú)功能腺瘤、泌乳素腺瘤、生長(zhǎng)激素腺瘤以及異位ACTH腫瘤的基因序列，均未發(fā)現(xiàn)USP8基因的突變，說(shuō)明USP8突變可能是ACTH型垂體腺瘤的一種特異性的突變[8-10]。因此，抑制USP8或其下游信號(hào)通路可能是治療CD的新途徑。最近，一種小分子USP8抑制劑能夠降低表皮生長(zhǎng)因子受體、酪氨酸激酶受體2、原癌基因Met的表達(dá)，并減少ACTH的分泌，進(jìn)而抑制ACTH腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)并促使其發(fā)生凋亡[11]。USP8基因體細(xì)胞突變的發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著CD基因變異檢測(cè)和新的診斷和治療工具開(kāi)發(fā)的重要進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這是否對(duì)臨床治療有意義，澄清基因型-表型相關(guān)性的爭(zhēng)議，并確定突變USP8細(xì)胞激活的其他可能途徑，這將有助于解開(kāi)CD的基因之謎[12]。

（二）睪丸孤核受體4

睪丸孤核受體4（testicular orphan nuclear receptor 4，TR4）是由定位于3p25.1上的NR2c2基因編碼的一種核受體，廣泛表達(dá)于全身各器官組織，是多種啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活因子[13]。研究證實(shí)TR4是ACTH腫瘤生長(zhǎng)和相關(guān)激素分泌的有效調(diào)節(jié)因子[14]。Ras/Raf/MEK/ERK通路是腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡調(diào)控的重要途徑，這些通路在人類腫瘤中普遍被過(guò)度激活，而ACTH腫瘤TR4被ERK1/2介導(dǎo)的磷酸化激活，表現(xiàn)為ACTH的過(guò)度分泌和細(xì)胞增殖[13,15-16]。MEK-162是一種選擇性的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑，最初作為抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物開(kāi)發(fā)，因?yàn)槠鋵?duì)核轉(zhuǎn)錄因子κB通路具有深刻的抑制作用，可導(dǎo)致白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子活性降低[15]。MEK-162對(duì)MEK/ERK途徑的強(qiáng)大生長(zhǎng)抑制作用吸引了人們對(duì)其抗癌活性的興趣[17]。有研究評(píng)估了MEK-162對(duì)小鼠和人體內(nèi)外ACTH腫瘤增殖和ACTH分泌的影響，結(jié)果表明，MEK-162劑量依賴性抑制ACTH腫瘤增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低POMC的mRNA水平，抑制ACTH分泌[17-18]。在TR4過(guò)度表達(dá)的情況下，上述MEK-162的作用增強(qiáng)，提示TR4水平可作為MEK-162抑制ACTH腫瘤反應(yīng)性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。在CD小鼠體內(nèi)ACTH腫瘤模型中，MEK-162治療可抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤源性循環(huán)血漿ACTH和皮質(zhì)酮水平。這些結(jié)果表明MEK-162通過(guò)TR4在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，抑制ACTH腫瘤生長(zhǎng)和激素分泌，具有治療CD的潛在可能性。

二、疾病診斷

所有內(nèi)分泌疾病的診斷都需要結(jié)合其特征性的臨床表現(xiàn)，以及病理演變過(guò)程的確定[3]。絕大多數(shù)的CD患者由于體內(nèi)皮質(zhì)醇水平的明顯升高，常常會(huì)引起全身各器官和系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，如向心性肥胖、多血質(zhì)外貌、高血壓、骨質(zhì)疏松、凝血功能異常，甚至出現(xiàn)躁狂、偏執(zhí)、焦慮和恐慌等神經(jīng)精神癥狀[4]。因此，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生往往比較容易發(fā)現(xiàn)此類患者，并建議其進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和影像學(xué)檢查。

尿游離皮質(zhì)醇水平是血漿游離的具有生物活性皮質(zhì)醇水平的直接反映。通過(guò)高壓液相色譜分離質(zhì)譜定量法測(cè)量24 h尿游離皮質(zhì)醇水平以明確是否存高皮質(zhì)醇血癥，同時(shí)測(cè)量尿肌酐以確定收集是否完整[19]。24 h尿中的游離皮質(zhì)醇水平是通過(guò)將早晨皮質(zhì)醇分泌的增加和下午晚上分泌的減少來(lái)平均量化的，健康成人24 h的尿游離皮質(zhì)醇水平為8～51 μg。如果男性肌酐水平＜1.5 g/d，女性＜1 g/d，表明尿量收集不完全，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。

20世紀(jì)60年代由格蘭特·利德?tīng)栄邪l(fā)的地塞米松抑制試驗(yàn)是診斷CD的常用方法，是區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征的鑒別診斷方法。庫(kù)欣綜合征的ACTH依賴性病因有ACTH來(lái)自垂體（原位病因）和ACTH來(lái)自其他部位（異位病因）兩類。在ACTH釋放激素刺激垂體ACTH分泌后，立即測(cè)量巖下竇血漿ACTH和外周血漿ACTH。在用ACTH釋放激素刺激后的4、6和15 min獲得的樣本中，巖下竇（單側(cè)或雙側(cè)）與外周血漿內(nèi)ACTH水平之比為3或3以上時(shí)提示為CD診斷，即ACTH來(lái)自垂體相關(guān)分泌，該試驗(yàn)的特異性為100%[3,20]。

高分辨率垂體半劑量增強(qiáng)核磁或垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)核磁檢查，均有助于ACTH微腺瘤的影像檢出。近年來(lái)正電子發(fā)射斷層掃描/磁共振（positron emission tomography/magnetic resonance，PET/MR）在垂體微腺瘤檢測(cè)中逐漸體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[21]。有研究對(duì)37例激素水平升高的患者（19例原發(fā)性垂體瘤患者和18例疑似復(fù)發(fā)性垂體腺瘤患者）進(jìn)行PET/MR評(píng)估，提示PET/MR圖像診斷質(zhì)量良好，無(wú)明顯圖像偽影，且PET成像的高對(duì)比度為MRI的精細(xì)解剖顯示提供了補(bǔ)充信息[21]。所有患者的氟代脫氧葡萄糖攝取均明顯增加，而在應(yīng)用傳統(tǒng)釓噴酸二葡萄糖胺增強(qiáng)MRI檢查中僅在47%的原發(fā)性和39%的復(fù)發(fā)性垂體腺瘤患者中有可疑發(fā)現(xiàn)。

三、疾病治療

垂體腺瘤的治療方法有多種，括經(jīng)蝶手術(shù)切除、放射治療和藥物治療，彼此互相配合，每種治療都有針對(duì)腺瘤類型的優(yōu)缺點(diǎn)，經(jīng)蝶手術(shù)切除后能出現(xiàn)垂體功能減退、尿崩癥和腦脊液漏[22]。

經(jīng)蝶手術(shù)切除是CD的首選治療方法，約75%的患者病情緩解，約10%的患者復(fù)發(fā)[23]。隨著神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展及其在經(jīng)鼻顱底外科的廣泛應(yīng)用，使得ACTH腺瘤的手術(shù)療效得到很大提高，盡管更徹底的手術(shù)有可能切除全部腺瘤，但全切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，垂體損傷可能性大[24]。

放射治療可以控制患者的病情，但這種治療方法的療效要推遲幾年才能體現(xiàn)，且仍有大約30%的患者復(fù)發(fā)[25]。因此，放射治療可作為手術(shù)后患者的輔助治療選擇。

在CD的藥物治療領(lǐng)域，腎上腺靶向藥物治療可提高臨床療效和生化指標(biāo)，但大多數(shù)此類治療的研究尚未得到嚴(yán)格證實(shí)，且臨床效果不一[26]。腎上腺類固醇生成抑制劑可阻斷高皮質(zhì)醇血癥，但不針對(duì)垂體瘤。酮康唑是一種抗真菌咪唑類藥物，可使50%的患者尿中游離皮質(zhì)醇水平正常化，不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、睪酮水平低、可逆性肝酶水平升高，在極少數(shù)情況下還有肝毒性[27]。米非司酮是一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療手術(shù)失敗或非手術(shù)候選者的庫(kù)欣綜合征相關(guān)的高血糖。由于米非司酮阻斷了皮質(zhì)醇的作用，ACTH和尿游離皮質(zhì)醇水平會(huì)反應(yīng)性升高，而且腎上腺功能衰竭、低鉀血癥和陰道出血過(guò)多等是長(zhǎng)期應(yīng)用該藥物時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)[28]。垂體靶向藥物大劑量卡麥角林（每日高達(dá)1 mg），可控制高達(dá)30%的CD患者的皮質(zhì)醇分泌，但治療效果往往無(wú)法長(zhǎng)期維持。帕司羅肽阻斷垂體腺瘤性ACTH分泌，使約40%的輕度CD患者的尿游離皮質(zhì)醇水平正?；遗R床癥狀趨于正常，但大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)高血糖表現(xiàn)[29]。隨著此類垂體腺瘤分子機(jī)制的深入研究，有望出現(xiàn)更多的有效藥物。

四、總結(jié)與展望

盡管絕大多數(shù)CD患者的臨床表現(xiàn)明顯、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果確切，并有越來(lái)越先進(jìn)的影像檢查支持，但其診治過(guò)程復(fù)雜，經(jīng)常需要神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放射腫瘤科和神經(jīng)腫瘤科專家積極會(huì)診協(xié)調(diào)，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)、放射治療以及藥物治療的不斷完善，CD患者的預(yù)后將得到進(jìn)一步改善。然而，一些研究提示即使CD患者處于病情緩解中，仍存在高于一般人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)[30]。隨著對(duì)ACTH細(xì)胞垂體腫瘤分子病理學(xué)的深入研究和認(rèn)識(shí)，期待進(jìn)一步研發(fā)出新的、更有效的治療方法，從而降低CD患者的病死率。