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    龍琥醒腦顆粒治療急性腦梗死臨床療效及對(duì)GFAP、UCH-L1表達(dá)的影響?

    2020-12-06 12:10:36龔金兵王小妹喻堅(jiān)柏張占偉李利博
    中國(guó)中醫(yī)急癥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:醒腦膠質(zhì)療效

    龔金兵 王小妹 喻堅(jiān)柏 張占偉 周 輝 李利博 高 俊

    (湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

    急性腦梗死(ACI)占全部腦卒中的60%~80%[1]。當(dāng)前西醫(yī)治療ACI理論基于“再通復(fù)流”和缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)。以現(xiàn)有的溶栓、介入取栓技術(shù)“再通復(fù)流”不難,重點(diǎn)在于有限的時(shí)間窗內(nèi)“復(fù)流”后“再通”部位神經(jīng)細(xì)胞的功能保護(hù),而臨床存在神經(jīng)保護(hù)劑不多,且不易透過血腦屏障和靶點(diǎn)較單一等缺點(diǎn)。中醫(yī)藥防治缺血性中風(fēng)歷史悠久,具有多層次、多靶點(diǎn)、多途徑等優(yōu)勢(shì)[2]。因此,根據(jù)缺血性中風(fēng)的病因病機(jī),探尋具有“復(fù)流”和“神經(jīng)保護(hù)”功效的中藥復(fù)方制劑顯得十分重要。本院自制龍琥醒腦顆粒根據(jù)王清任傳世名方“通竅活血湯”加減制備而成。臨床應(yīng)用多年療效顯著,但其作用機(jī)制尚未深入研究。因此,本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)龍琥醒腦顆粒治療ACI的臨床療效并探討其部分作用機(jī)理,為臨床防治ACI提供新的研究思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn):急診核磁證實(shí)為新發(fā)梗死;從發(fā)病到入院在24 h內(nèi);無原發(fā)性精神障礙及癡呆疾??;第1次發(fā)病,且未接受過相關(guān)治療;首次神經(jīng)功能評(píng)分,采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分<40分;患者及家屬同意進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書;中醫(yī)診斷為氣虛血瘀證;經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):CT或MRI證實(shí)為腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者;腦外傷、腦腫瘤及相關(guān)代謝障礙等引起的繼發(fā)性腦梗死者;合并嚴(yán)重消化、血液、腫瘤及免疫系統(tǒng)等疾病,嚴(yán)重肝腎功能損傷者;有風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫而引起的腦栓塞者;妊娠、哺乳期婦女,兒童;拒絕中藥治療,或相關(guān)中藥成分過敏者。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn):未及時(shí)配合規(guī)律服藥,影響療效判定者;自行退出,或治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜或不愿再繼續(xù)治療者;梗死面積大繼發(fā)腦腫脹明顯,需急轉(zhuǎn)開顱手術(shù)者。

    1.2 臨床資料 病例均選取湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病二科2019年1月至2019年12月的ACI住院患者,采用隨機(jī)單盲陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)方法,按隨機(jī)數(shù)字表分組法,將病例編碼1~60按1∶1比例隨機(jī)分配為治療組與對(duì)照組各30例。治療組男性21例,女性9例;年齡(59.78±7.56)歲;高血壓病21例,糖尿病11例,高脂血癥4例;有吸煙史12例,有飲酒史6例;病情輕度15例,中度13例,重度2例。對(duì)照組男性20例,女性10例;年齡(58.53±8.46)歲;高血壓病22例,糖尿病13例,高脂血癥3例;有吸煙史14例,有飲酒史8例;病情輕度13例,中度14例,重度3例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.3 治療方法 對(duì)照組常規(guī)給予控制腦水腫、改善循環(huán)、清除氧化自由基、抗血小板聚集等對(duì)癥支持治療??寡“逅幬铮毫蛩釟渎冗粮窭灼ㄙ愔Z菲杭州制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410)75 mg口服,每日1次,拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)20 mg口服,每晚1次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上,加用本院自制顆粒劑龍琥醒腦顆粒[藥方組成:黃芪、桃仁、當(dāng)歸、川芎、赤芍、炒地龍、琥珀、三七、大黃、冰片;上方參照2016版《湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科制劑室制成顆粒劑型(湘藥制字Z20070271),生產(chǎn)批號(hào)20181206,規(guī)格為每包10 g,每袋6包]早晚各1包,溫水50 mL沖服,有吞咽困難或不經(jīng)口進(jìn)食者置入鼻飼管鼻飼,14 d為1療程。

    1.4 觀察指標(biāo) 1)泛素羧基末端水解酶-1(UCHL1)、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)水平的測(cè)定。治療組和對(duì)照組患者于治療前及治療后第7、14日晨起空腹肘靜脈采血,用ELISA試劑盒測(cè)定GFAP、UCH-L1的蛋白含量。2)神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)。由同一操作者根據(jù)NIHSS評(píng)分對(duì)兩組患者不同時(shí)間段神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)分。3)患者總體生活能力狀態(tài)。0級(jí):能恢復(fù)工作或操持家務(wù),或恢復(fù)到病前狀態(tài)。1級(jí):生活自理,獨(dú)立生活,部分工作。2級(jí):基本獨(dú)立生活,小部分需人幫助。3級(jí):部分生活活動(dòng)可自理,大部分需人幫助。4級(jí):可站立走步,但需人隨時(shí)照料。5級(jí):臥床、能坐,各項(xiàng)生活需人照料。6級(jí):臥床、有部分意識(shí)活動(dòng),可喂食。7級(jí):植物人狀態(tài)。4)安全性指標(biāo)。觀察服藥后的不良反應(yīng),檢測(cè)血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能,心肌酶等客觀評(píng)價(jià)其藥物安全性。

    1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第4次腦血管病會(huì)議制定的《臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)定。痊愈:功能缺損評(píng)分減少≥90%,病殘程度0級(jí)。顯效:功能缺損評(píng)分減少≥45%,<90%,病殘程度為1~3級(jí)。有效:功能缺損評(píng)分減少≥18%,<45%。無效:功能缺損評(píng)分減少<18%或加重??傆行剩?)=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)100%。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以()表示,組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

    表1 兩組臨床療效比較(n)

    2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見表2。兩組患者NIHSS評(píng)分在第3天達(dá)最高值,第7、14天逐漸下降,治療后第3、7、14天兩組間比較,治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05);兩組患者治療后14 d與治療前比較,NIHSS評(píng)分顯著降低(P<0.01),表明兩種治療方式均能改善神經(jīng)缺損癥狀,且治療組優(yōu)于對(duì)照組。

    表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較(分,±s)

    表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較(分,±s)

    與本組治療前比較,?P<0.05,??P<0.01;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05。下同

    組別治療組對(duì)照組n 30 30治療前7.30±3.14 7.40±2.64治療后第3天11.35±3.32**△13.02±2.31**治療后第7天8.17±1.95**△9.67±1.95**治療后第14天3.71±1.99**△4.87±1.83**

    2.3 兩組治療前后總體生活能力的比較 見表3。兩組患者治療前后生活能力比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),兩組間治療14 d后的生活能力比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組在改善患者總體生活能力方面優(yōu)于對(duì)照組。

    表3 兩組治療前后生活能力狀態(tài)比較(n)

    2.4 兩組治療前后血清GFAP、UCH-L1水平比較見表4。兩組在治療后第7天、第14天GFAP、UCH-L1值均較治療前有顯著降低(P<0.01)。兩組間分別比較治療后第7天、第14天血清值,治療組下降水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

    表4 兩組治療前后不同時(shí)間血清GFAP、UCH-L1比較(ng/mL,±s)

    表4 兩組治療前后不同時(shí)間血清GFAP、UCH-L1比較(ng/mL,±s)

    組別治療組(n=30)對(duì)照組(n=30)對(duì)照組(n=30)時(shí)間治療前治療后第7天治療后第14天治療前治療后第7天治療后第14天GFAP 0.154±0.043 0.055±0.014**△0.038±0.008**△0.152±0.025 0.090±0.023**0.069±0.011**UCH-L1 0.711±0.165 0.469±0.112**△0.296±0.077**△0.713±0.095 0.500±0.104**0.417±0.077**

    2.5 安全性評(píng)估 兩組患者均無因藥物引起不良反應(yīng)及血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能、心肌酶等異常情況。

    3 討 論

    ACI病理機(jī)制十分復(fù)雜。腦神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺血、缺氧從而產(chǎn)生的包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)異常等一系列病理生理變化,最終導(dǎo)致大量的神經(jīng)細(xì)胞裂解壞死[3]。其病理過程可產(chǎn)生相應(yīng)的生物標(biāo)志物釋放入腦脊液,進(jìn)而通過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)而被檢測(cè)出[4]。血清GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要組成部分,能反映中樞神經(jīng)細(xì)胞特別是膠質(zhì)細(xì)胞的損傷程度。研究表明,缺血性中風(fēng)、腦損傷等病理情況下星形膠質(zhì)細(xì)胞受損激活后可產(chǎn)生細(xì)胞炎癥因子、氧自由基等促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生,加速神經(jīng)細(xì)胞的損傷和壞死[5]。而正常增生活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)受損神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的修復(fù)。因此,早期通過藥物干預(yù)抑制GFAP過度表達(dá)有利于缺血損傷神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。UCH-L1特異性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中,是腦組織中含量極其豐富的酶,參與維持神經(jīng)元突觸的正常形態(tài)與功能。GFAP和UCH-L1作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的血清標(biāo)志物,具有高度的敏感特異性[6]。近期研究表明,GFAP和UCH-L1在ACI早期患者血清中有明顯變化,且其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)[7]。

    ACI在中醫(yī)學(xué)屬“中風(fēng)”范疇。大量臨床研究表明[8-11],“氣虛血瘀,經(jīng)脈不通”是貫穿ACI始終的核心病機(jī),也是影響ACI預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。因此,臨床治療ACI時(shí)應(yīng)注重針對(duì)其主要病機(jī)“氣虛血瘀”,積極采用益氣活血治療才能有助于改善預(yù)后。龍琥醒腦顆粒劑基本方出自王清任經(jīng)典古方通竅活血湯,王清任認(rèn)為瘀血之病的共同病機(jī)是瘀血阻滯,因瘀致虛。龍琥醒腦顆粒以黃芪為君藥,現(xiàn)代研究證實(shí),黃芪不僅具有補(bǔ)氣之功效,還兼具活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之功,其重要活性成分黃芪甲苷可以有效減輕大鼠腦缺血再灌注損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12];用當(dāng)歸尾、川芎、赤芍、桃仁活血化瘀,三七祛瘀生新,化瘀兼補(bǔ)氣[13],共為臣藥;佐以地龍、琥珀協(xié)同息風(fēng)止痙,且現(xiàn)代研究證實(shí)其具有抗凝、溶栓、利水消腫、鎮(zhèn)靜安神的作用[14-16]。大黃清熱解毒、通腑泄熱。選用芳香走竄、醒腦開竅之冰片,諸藥借其氣上升至頭面部共奏益氣、活血、醒腦之功效,正中ACI氣虛血瘀的核心病機(jī)。在整體上發(fā)揮對(duì)缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)或再生,從而降低神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率。

    本研究結(jié)果表明,龍琥醒腦顆粒能有效改善患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分及生活能力狀態(tài),較對(duì)照組更能降低GFAP、UCH-L1表達(dá)水平。因此,推測(cè)其機(jī)制可能與其下調(diào)GFAP、UCH-L1表達(dá)水平從而阻斷或減少缺血性中風(fēng)發(fā)生、發(fā)展的炎癥反應(yīng)、氧自由基產(chǎn)生而衍生的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生,并在促進(jìn)缺血損傷的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元突觸損傷修復(fù)過程中起保護(hù)作用有關(guān)。綜上,龍琥醒腦顆粒治療ACI臨床療效肯定,是防治缺血性腦卒中的有效良方。

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