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    炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

    2020-12-05 03:26:13王美玲劉基巍
    關(guān)鍵詞:癌變甲基化直腸癌

    王美玲,朱 磊,劉基巍

    (1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科,遼寧 大連 116011;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科,遼寧 大連 116011)

    炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類(lèi)異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性炎癥,病因不明,有終生復(fù)發(fā)傾向,主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)。研究顯示,有IBD病史的患者,患某些結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]。

    與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比較,IBD導(dǎo)致的結(jié)直腸癌在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等方面存在差異,這種由炎癥導(dǎo)致的結(jié)直腸癌被統(tǒng)稱為炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌(colitis-associated colorectal cancer,CAC)。有研究表明CAC的發(fā)病率為95/10萬(wàn)[3],由于IBD治療的進(jìn)步及內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)技術(shù)的提高,IBD癌變率呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)[4],然而2015年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(European Crohn's and Colitis Organization, ECCO)的共識(shí)認(rèn)為CAC的病死率有逐年下降的趨勢(shì),而發(fā)病率并無(wú)明顯降低[5]。

    研究已發(fā)現(xiàn)很多與CAC相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素,包括疾病的病程長(zhǎng)短、嚴(yán)重程度、病變范圍、病變位置、胃腸道腫瘤家族史以及性別等。Eaden等[6]對(duì)UC癌變的研究進(jìn)行Meta分析提示:IBD總體癌變率為3.7%。病變位置方面,左半結(jié)腸癌變率低于右半結(jié)腸。病變的范圍方面,病變僅限于直腸的UC患者癌變率最低,全結(jié)腸或廣泛性的UC患者癌變率高。CD病變僅局限于結(jié)腸時(shí)癌變率較低,侵犯至小腸時(shí)癌變率明顯增加[7]。此外隨著病程的延長(zhǎng),CAC呈逐年上升的趨勢(shì),研究顯示,確診IBD后10年的癌變發(fā)生率為2%,20、30年的癌變發(fā)生率分別為8%、18%。一項(xiàng)關(guān)于CD的癌變研究證實(shí)確診CD后22年癌變率為8%。結(jié)直腸癌家族史方面,具有IBD家族史的患者癌變發(fā)生率比非IBD患者高2倍[8]。另外,有研究報(bào)道男性也是CAC的高危因素之一,一項(xiàng)基于IBD 患者的人群研究表明,男性IBD 患者更容易合并CAC,然而這種危險(xiǎn)因素發(fā)生有限制條件,僅限于病程超過(guò)10年且發(fā)病早于45歲的患者。原發(fā)性硬化性膽管炎也是IBD 癌變的高危因素之一,有研究發(fā)現(xiàn)合并原發(fā)性硬化性膽管炎的IBD患者癌變的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)50%[7]。

    CAC的發(fā)生被認(rèn)為是多個(gè)階段、多種因素、多種基因共同參與的過(guò)程。炎癥被認(rèn)為是CAC發(fā)生的始動(dòng)因素,慢性炎癥導(dǎo)致IBD癌變可能機(jī)制包括:基因組學(xué)、炎癥因子、異常免疫應(yīng)答、微衛(wèi)星不穩(wěn)、染色體不穩(wěn)、氧化應(yīng)激和微生物群的改變等。

    1 炎癥因子在CAC中的作用

    IBD是一種腸道慢性炎癥性疾病,炎癥在CAC中可能的作用機(jī)制為:炎癥通過(guò)激活效應(yīng)性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,釋放大量的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和白介素-17(interleukin-17, IL-17)等,這些細(xì)胞因子在炎癥微環(huán)境中通過(guò)使腫瘤抑制因子沉默、造成細(xì)胞DNA的損傷以及上調(diào)抗凋亡蛋白基因等促進(jìn)CAC的發(fā)生和發(fā)展[9-10]。

    1.1 TNF-α

    TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡的最重要的促炎細(xì)胞因子。既往針對(duì)TNF-α的研究表明,TNF-α可抑制腫瘤的發(fā)生,但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)TNF-α也能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移,在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。TNF-α促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的激活有關(guān),NF-κB是炎癥程序的中樞激活因子之一,NF-κB促使腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生長(zhǎng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[11],通過(guò)阻斷NF-κB促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的凋亡,可使IBD癌變的發(fā)生率降低。Bhat AA等[12]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α還能夠通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)和類(lèi)固醇受體輔激活劑(steroid receptor coactivator, Src)的磷酸化來(lái)增加緊密連接蛋白1的表達(dá),通過(guò)緊密連接蛋白1表達(dá)的增加來(lái)影響上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

    1.2 TGF-β

    TGF-β通常由正常細(xì)胞或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞以大分子滅活蛋白的形式分泌,被認(rèn)為是抑制炎癥的重要的細(xì)胞因子,當(dāng)機(jī)體遭遇刺激時(shí)被激活,通過(guò)與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體I(transforming growth factor β receptor I, TβRI)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體II(transforming growth factor β receptor II, TβRII)結(jié)合,將生物信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),使靶基因的表達(dá)受磷酸化Smads 蛋白調(diào)節(jié),從而發(fā)揮生物學(xué)效能。TGF-β能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和分化,這是其主要的生物學(xué)功能,然而在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中卻有著雙重作用。在CAC的初期,TGF-β能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞周期,進(jìn)而抑制腫瘤增長(zhǎng);然而當(dāng)進(jìn)入CAC的晚期,TGF-β就通過(guò)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等[13]。TGF-β雖然可抑制免疫反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞的增殖,但是在某些特定狀況下能夠促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,比如通過(guò)抑制腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞。Oshima H等[14]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

    1.3 IL-6

    研究表明,IL-6的高表達(dá)與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。IL-6與可溶性白介素-6受體(soluble interleukin-6 receptor, sIL-6R)結(jié)合形成 IL-6-sIL-6R復(fù)合體,此復(fù)合體是一種主要的致癌轉(zhuǎn)錄因子,它可抑制細(xì)胞凋亡,而且可通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)促進(jìn)腫瘤血管的形成,還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生、分化和遷移[16]。有研究顯示UC癌變患者中腸道黏膜及血液中IL-6明顯高于健康對(duì)照組,同時(shí)伴隨NF-κB的活化和STAT3的激活以及細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(cytokine signaling 3, SOCS3)水平顯著下降。SOCS3是JAK/STAT 信號(hào)通路重要的抑制信號(hào)因子[17],在CAC模型中,敲除SOCS3基因后小鼠腫瘤形成數(shù)目增加、腫瘤體積明顯增大,推測(cè)這可能與IL-6引起NF-κB和STAT3激活有關(guān)[18]。還有研究顯示IL-6同時(shí)下調(diào)腫瘤抑癌基因P53,并在結(jié)腸上皮細(xì)胞中上調(diào)癌基因c-myc,參與腫瘤的生長(zhǎng)[19]。

    1.4 IL-17

    IL-17由輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)分泌,是體內(nèi)重要的促炎細(xì)胞因子,包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。其中IL-17A在IBD形成及IBD癌變過(guò)程中起著十分重要的作用。許多研究表明,在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成方面,IL-17具有顯著作用[20-21]。IL-17通過(guò)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用[22-23],可能機(jī)制為IL-17激活了Src/PI3K/Akt/NF-κB、MAPK、STAT 3和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase 2,COX-2)通路,這些途徑在腫瘤的發(fā)生、血管生成和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用[24-25]。有研究發(fā)現(xiàn)IL-17可通過(guò)JNK1/2、 ERK1/2信號(hào)通路調(diào)控下游信號(hào)蛋白的表達(dá)來(lái)發(fā)揮促腫瘤的作用[26]。在CAC中, IL-17A的表達(dá)升高,并加重疾病的進(jìn)展[27-28]。由微生物驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的IL-17C支持腸上皮細(xì)胞存活,同時(shí)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生[29]。在APC/MIN模型中,IL-17F的丟失對(duì)腸道腫瘤的發(fā)生具有重要作用,而致癌劑氧化偶氮甲烷(AOM)/致炎劑葡聚糖硫酸鈉(DSS)模型則抑制IBD和CAC[30]。他們還發(fā)現(xiàn)IL-17F和IL-17A具有協(xié)同作用,能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

    1.5 IL-1β

    白介素-1β(interleukin-1, IL-1β)是一種分泌型糖蛋白,是炎癥調(diào)控的一種關(guān)鍵細(xì)胞因子,在腫瘤血管形成中也起著重要作用[31]。其作用機(jī)制可能為IL-1β間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)在靶細(xì)胞中建立一個(gè)促進(jìn)炎癥的程序來(lái)促進(jìn)血管生成[31-32]。在結(jié)腸癌血管生成過(guò)程中,COX-2在APCmin/+腸致瘤模型中的長(zhǎng)期抑制作用導(dǎo)致結(jié)腸腫瘤微血管密度和IL-1β表達(dá)增加,提示IL-1β與血管生成相關(guān)[33]。

    2 免疫在CAC中的作用

    UC的發(fā)生與機(jī)體的免疫細(xì)胞關(guān)系緊密,此外,免疫細(xì)胞還通過(guò)釋放活性氮和活性氧造成腸上皮細(xì)胞基因突變,又可造成 DNA甲基化和結(jié)腸癌的發(fā)生。但某些研究表明炎癥因子及免疫細(xì)胞的亞群促進(jìn)了突變腸道上皮細(xì)胞蛋白修飾,導(dǎo)致K-ras、P53、Bcl-2和APC等基因表達(dá)量的變化,進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡,能夠抑制腫瘤。但是當(dāng)炎癥持續(xù)存在,形成了炎癥的微環(huán)境[34],導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能減弱和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少[35]時(shí)可向異型增生甚至腫瘤的方向發(fā)展[36]。

    3 微衛(wèi)星不穩(wěn)定在CAC中的作用

    微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)發(fā)生于CAC的早期階段,可通過(guò)抑制MSI的發(fā)生預(yù)防CAC[37]。在UC的患者中MSI約占20%~50%,當(dāng)UC出現(xiàn)癌變時(shí),MSI發(fā)生率可達(dá)55%,其中高度MSI占36%,而且隨著異型增生的程度加深,MSI發(fā)生率隨之增高。MSI可能與很多因素有關(guān),主要包括TNF-α、IL-6及白介素-8(interleukin-8,IL-8)。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)使上述炎癥因子刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞株,MSI的發(fā)生分別提高了1.7倍、1.6倍及1.2倍,提示炎癥因子在MSI的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用[38]。

    4 染色體不穩(wěn)在CAC中的作用

    與散發(fā)性結(jié)直腸癌的基因突變相比較,CAC的突變順序有所不同,在IBD癌變?cè)缙?,普遍認(rèn)為P53突變占有重要地位。Kobayashi等[39]研究表明P53可以作為 CAC的早期標(biāo)記物,病變晚期可出現(xiàn)APC突變,使疾病進(jìn)一步進(jìn)展[40]。有研究表明,P53 缺失率隨著不典型增生的進(jìn)展而逐漸增加,高度不典型增生P53的缺失率將近63%。Wnt/β-catenin通路的研究證實(shí)IBD異型增生和癌變的組織中β-鏈蛋白(β-catenin)的陽(yáng)性率分別為82.1%和100%,明顯高于散發(fā)性結(jié)直腸癌的46.7%和58.3%[41],為IBD癌變提供了可靠的依據(jù)。

    5 DNA甲基化在CAC中的作用

    DNA甲基化可提高遺傳基因突變率,通過(guò)沉默抑癌基因、激活促癌基因來(lái)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。DNA 的甲基化可由TNF-α、IL-6等多種炎癥因子介導(dǎo),但機(jī)制尚不確切。研究表明,CAC的DNA甲基化率高于健康對(duì)照人群及UC患者[42]。2個(gè)癌基因(RUNX3、MINT1 基因)和4個(gè)衰老相關(guān)基因(YOD、 P16 exon 1、ESR及EYA4)的甲基化與CAC關(guān)系密切[43]。DNA甲基化與某些基因(例如hMLH1和P16等)的高甲基化有所差別,這些基因甲基化發(fā)生時(shí)間更早,致使微衛(wèi)星不穩(wěn)定,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[44]。

    6 氧化應(yīng)激在CAC中的作用

    在CAC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,氧化應(yīng)激同樣發(fā)揮著十分重要的作用。機(jī)體在受刺激時(shí)炎癥細(xì)胞被激活,產(chǎn)生了活性氮和活性氧(ROS),主要包括:超氧自由基、過(guò)氧化氫和羥自由基,引起 DNA、RNA合成異常和MSI現(xiàn)象,其中最重要的是P53的突變,導(dǎo)致結(jié)直腸癌的產(chǎn)生。一項(xiàng)研究表明一種潛在的結(jié)腸癌生物標(biāo)志物GPRC5A,它通過(guò)刺激vanin-1的表達(dá)和結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的氧化應(yīng)激促進(jìn)腫瘤發(fā)生[45]。

    7 微生物群的改變?cè)贑AC中的作用

    近年來(lái),許多研究發(fā)現(xiàn),在CAC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,腸道微生物群的改變也發(fā)揮著作用。在小鼠CAC模型中,當(dāng)老鼠無(wú)菌或者用抗生素治療時(shí),癌癥沒(méi)有發(fā)展[46-47]。研究表明結(jié)腸癌患者組與對(duì)照組相比,顯示出微生物菌群的差異,這表明宿主基因之間有著復(fù)雜的相互作用,結(jié)腸上皮細(xì)胞受體和管腔微生物群創(chuàng)造了一種有利于致癌的環(huán)境。與對(duì)照組相比,來(lái)自結(jié)腸癌患者的糞便樣本具有更高水平的大腸桿菌、腸球菌和鏈球菌的消耗,尤其是產(chǎn)生基因毒素的大腸桿菌菌株[48-49]。但是,目前研究?jī)H發(fā)現(xiàn)特定的胃腸道微生物與癌癥有一定的關(guān)系,但是具體的原因和相互影響仍然不清楚,或許胃腸道微生物對(duì)腫瘤有著潛在的治療價(jià)值。近期一項(xiàng)研究表明,精確編輯腸道微生物群代謝和組成可以降低CAC小鼠模型中腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[50]。

    綜上,CAC可能的發(fā)生機(jī)制是:長(zhǎng)期炎癥刺激和微生物群的改變導(dǎo)致炎癥因子激活,在炎癥因子的介導(dǎo)下,釋放出大量炎癥介質(zhì),炎癥介質(zhì)在炎癥微環(huán)境中引起基因突變等異常變化導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定,激活一系列異常信號(hào)通路,進(jìn)而導(dǎo)致CAC的發(fā)生。隨著研究的深入,使CAC發(fā)生機(jī)制更加明確,對(duì)于預(yù)防和治療炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌重要的意義。

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