血栓性抗磷脂綜合征的治療進展

吳 迪，李英豪，趙 寧，劉 斌

(吉林大學第二醫(yī)院 心內科，吉林 長春 130000)

1 概 述

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一種全身性的自身免疫性疾病，以血管血栓形成或妊娠并發(fā)癥為特征，伴有持續(xù)陽性的抗磷脂抗體(aPL)[包括狼瘡抗凝物(LA)，抗心磷脂抗體(aCL)和抗β2-糖蛋白I(β2GPI)抗體]。據估計，APS在普通人群中的患病率為40～50/10萬。APS可獨立存在(原發(fā)性抗磷脂綜合征)也可繼發(fā)于系統性紅斑狼瘡等結締組織病(繼發(fā)性抗磷脂綜合征)[1-4]。

一般人群血栓形成的風險是多因素的，包括吸煙、高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病等，而這些血栓高危因素可在APS患者中共同存在，相互作用。血栓性APS是年輕人發(fā)生血栓事件的常見病因。2015年，有一項以50歲以下人群為研究對象的回顧性分析中發(fā)現有17.4%的心血管事件患者、17.2%的卒中患者和11.7%的短暫性腦缺血發(fā)作患者的aPL檢測呈陽性[5]。另外一項研究提示aPL在腦血管系統有特殊的傾向性表現:13%的病例以卒中為臨床表現，而7%的APS患者在發(fā)病時出現短暫性腦缺血發(fā)作。深部靜脈血栓形成是APS最常見的表現形式，占31.7%[6-7]。

血栓性APS治療首要是減少心血管危險因素，控制潛在疾病的活動。目前血栓性APS的治療方案是長期(通常是終生)使用維生素K拮抗劑(主要是華法林)抗凝，同時使用或不使用阿司匹林[8]。這些推薦來自于先前臨床經驗和/或非常低質量的試驗，因此，抗凝是否可以短期使用，長期抗凝需要持續(xù)多長時間，最佳的抗凝強度，以及添加阿司匹林是否有益，仍存在許多疑問。

2 血栓性抗磷脂綜合征的治療

APS的治療包括血栓事件的一級及二級預防、復發(fā)血栓、產科并發(fā)癥以及災難性抗磷脂綜合征(catastrophic APS,CAPS)的治療。最近，包括英國血液學標準委員會的止血和血栓形成工作組和國際抗磷脂抗體大會在內的國際工作組對APS的治療均更新了相關指南,綜述如下。

2.1 一級預防

2.1.1 阿司匹林

鑒于證據的質量較低以及缺乏有效的前瞻性數據，對于使用小劑量阿司匹林預防一級血栓形成仍有爭議[9]。2007年，一項名為抗磷脂抗體乙酰水楊酸(APLASA)的隨機對照試驗表明，在分析急性動脈/靜脈血栓形成、短暫性缺血發(fā)作或同時發(fā)生時，使用低劑量阿司匹林(LDA,每日81 mg)與安慰劑沒有區(qū)別[10]。此外，那些服用阿司匹林的患者出血事件發(fā)生率更高。除了這項試驗，還有一項前瞻性觀察研究，通過將每天服用81 mg阿司匹林的人與未服用阿司匹林的人進行比較，獲得了非常相似的結果。兩項研究均未顯示大出血事件，盡管在APLASA研究中發(fā)現了輕微出血和瘀傷事件，但發(fā)生率較低，且組間相似。然而，APLASA由于需要大量的參與者(n=30363)來檢驗假設而提前終止[10]。一項包括103例aPL陽性患者的回顧性隊列研究表明，LDA可有效預防無癥狀aPL陽性患者血栓形成[11]。在同一隊列的后續(xù)研究中，對103例患者中98例進行了隨訪，但未能證實阿司匹林預防的益處[12]。一項前瞻性隊列研究顯示，低劑量阿司匹林, 100 mg，每天4次，在高危人群(aPL抗體三重陽性)中沒有確切的療效。多因素分析顯示阿司匹林無明顯的預防作用[13]。在另一項前瞻性隊列研究中，接受100 mg阿司匹林作為血栓預防的患者顯示每年每100例患者血栓形成的發(fā)生率為1.86%，與其他人報告的血栓形成的數據相似[14]。一項包括1208名aPL患者的Meta分析報告稱，持續(xù)LDA對原發(fā)性血栓預防有顯著療效。亞組分析顯示，雖然阿司匹林對動脈血栓形成有保護作用[OR 0.59(95%CI 0.28-0.082)]，但對靜脈血栓形成沒有保護作用。這項Meta分析顯示阿司匹林有很好的應用前景，但進一步的分析發(fā)現了一些缺陷，累積Meta分析顯示，連續(xù)添加低質量的研究使OR從5.70降低到0.50，而對上半部分研究(高質量的研究)進行的敏感性分析顯示阿司匹林根本沒有療效。亞組分析在回顧性而非前瞻性研究中更有意義，Meta分析未能調整血栓形成的其他風險或保護因素。這些缺陷局限了阿司匹林的有效性[9]。對一項497名參與者參與的研究進行Meta分析證實，LDA的使用對aPL患者血栓形成具有保護作用，但這一次是在調整了心血管危險因素、aPL患者情況以及羥氯喹(HCQ)等其他藥物的治療之后。與之前的研究一樣，亞組分析顯示阿司匹林對動脈血栓形成有保護作用，但對靜脈血栓形成沒有保護作用[15]。

2.1.2 華法林

華法林是既往有血栓病史的APS患者預防性治療的首選治療方法。然而，華法林在原發(fā)性血栓預防中的療效仍存在爭議。一項研究對比了LDA (75 mg)或LDA (75 mg)聯合低強度華法林(國際標準化比值(INR) 1.5)作為aPL陽性患者的主要血栓預防的療效[16]。在這項隨機研究中，LDA+華法林組檢測到更多的出血事件，然而血栓形成方面沒有發(fā)現差異。因此，在決定任何治療方案之前，有必要仔細估計血栓形成和出血風險的大小。

2.1.3 羥基氯喹(HCQ)

對于APS合并SLE的患者，羥氯喹已被證明是主要的預防措施，可減少血栓栓塞事件，因此值得推薦[17]。但目前不建議羥氯喹在原發(fā)性APS中使用[18]。少數研究評估了羥基氯喹對aPL陽性患者原發(fā)性血栓預防的療效。一項包括18例aPL陽性的高危血栓形成患者(aPL三重陽性)的研究顯示了在HCQ治療下只有2例患者發(fā)生血栓栓塞事件[13]。隨后的Meta分析顯示HCQ對aPL合并SLE患者第一次血栓事件的發(fā)生沒有獨立的保護作用[15]。一項包括20例aPL持續(xù)陽性患者的隨機對照試驗表明，在隨訪期間，沒有發(fā)現兩組(LDA或LDA+HCQ組)出現血栓形成或嚴重不良事件。由于HCQ的研究招募率低、制造短缺、價格大幅上漲，此研究提前終止，難以對HCQ在該人群中的有效性進行有意義的評估?？偟膩碚f，目前尚無有關HCQ在原發(fā)性血栓預防中療效的臨床試驗報道，大多數只是經驗性用藥[19]。由于上述研究結果不具有結論性，尚需設計完善的HCQ療效和安全性臨床試驗[13,15,19]。

2.2 二級預防

2.2.1 阿司匹林

目前關于阿司匹林在預防二次血栓事件，尤其是在動脈事件中應用的研究已取得實質性進展[20-21]。關于APS和中風的研究顯示[8，20，22]，通過比較1770名受試者(720名為aPL陽性的患者，1050名為aPL陰性的患者)接受華法林(靶向INR 1.4～2.8)或阿司匹林(每日325 mg)治療的數據，并調查缺血性卒中患者血栓的復發(fā)情況[8]。研究發(fā)現，無論采用何種治療方法，血栓的復發(fā)率均無統計學差異，且aPL陽性和aPL陰性患者的總體事件發(fā)生率相似[20]。一項隨機對照試驗表明，在既往缺血性卒中的APS患者中(n=20)，100 mg阿司匹林單抗血小板治療的效果明顯低于以INR 2～3為靶點的抗凝藥物和抗血小板藥物聯合治療，盡管其存在類似的出血風險[23]?？偟膩碚f，這些研究表明，阿司匹林不足以對APS中發(fā)生動脈事件的患者進行二級預防。

2.2.2 肝 素

APS患者即使只出現單一血栓事件也需要終生抗凝，因為存在20%～70%的血栓復發(fā)風險[24]。最初的治療方法是應用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)，隨后可改用華法林等藥物。此外，對于需要進行手術(尤其是髖關節(jié)手術)、需要長時間臥床或產褥期的APS患者，推薦使用LMWH[25]。由于華法林在妊娠6～12周直接具有較強致畸作用，因此應用肝素對于APS患者來說是更好的治療選擇。如果使用UFH，則應根據aPTT(在應用UFH之前)調整劑量，以維持aPTT水平為平均對照值或患者基線aPTT值的1.2～1.5倍。一般而言，UFH的劑量在妊娠進程中逐漸增加，而低分子肝素的劑量(以懷孕時母親的體重計算)在整個妊娠期間保持不變[26]。與UFH相比，LMWH具有較少的不良反應(如血小板減少癥和骨質疏松癥)，因此逐漸取代UFH被廣泛使用[27]。

2.2.3 華法林

既往研究已經證實華法林對aPL患者繼發(fā)性血栓預防的療效[28-29]。一項對23例APS患者的首次回顧性隊列研究顯示，高強度華法林(INR>2.9)聯合阿司匹林75 mg/d 作為血栓事件的二級預防，明顯優(yōu)于單獨服用阿司匹林，與低強度華法林(INR 2～2.9)聯合阿司匹林75 mg/d同樣有效。低強度抗凝與單獨使用阿司匹林之間相比無顯著差異，但華法林聯合阿司匹林組出血更頻繁，可能是高INR (INR 3.8～15)導致[28]。華法林被證明能有效地預防接受腎移植的終末期腎病合并APS患者的腎血栓形成[30]。一項研究顯示，7名未服用華法林的參與者全部在1周內腎移植失敗，而4名服用華法林的參與者中只有1人移植失敗。這些發(fā)現支持了華法林在APS腎移植患者中的應用。一項隨機、雙盲試驗，在既往有靜脈或動脈血栓形成病史的aPL患者中，分別給予中等強度華法林(INR 2.0～3.0)或高強度華法林(INR 3.1～4.0)治療，結果顯示高強度華法林治療并不比中等強度華法林更能有效預防復發(fā)性血栓形成。在接受高強度華法林治療的患者中，血栓事件更為常見。同時，高強度組的參與者有43%的時間低于目標INR，且處于中等強度治療參數范圍內，這表明中等強度適合于APS的繼發(fā)性血栓預防。這兩組在出血方面，包括兩支手臂的大出血，到目前為止沒有差異[31]。對67例原發(fā)性APS患者(靜脈血栓50例，動脈血栓17例)的前瞻性隊列研究表明，高強度口服抗凝(INR 3.0～4.0)治療在預防二次血栓形成方面不優(yōu)于常規(guī)強度(INR 2.0～3.0)，且高強度組每年發(fā)生出血事件為10.5/100例，而常規(guī)強度組為0.57/100例。此外，INR 3～4組的死亡率也高于INR 2～3組(每年5.2 vs 1.1/100患者)[25]。在不增加出血風險的前提下，進一步的隨機對照試驗以確定強化抗凝治療在預防癥狀性血栓栓塞方面是否優(yōu)于標準治療。該研究納入54例患者使用高強度華法林(INR 3.0～4.5)，52名患者接受標準的抗血栓治療(華法林，INR 2.0～3.0)， 3名患者僅服用阿司匹林，每天100 mg。在這項研究中，高強度華法林在預防復發(fā)性血栓形成方面并不優(yōu)于標準治療，且與較高的出血并發(fā)癥率相關[32]。這項研究提前終止，因為未能招募到預期的參與者人數，結果也不夠有說服力。

2.2.4 直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants，DOACs)

DOACs廣泛應用于接受髖關節(jié)置換術的原發(fā)性靜脈血栓形成的預防，以及非瓣膜性心房顫動的靜脈血栓形成和卒中的預防[33]。與維生素K拮抗劑(VKA)相比，DOACs在以下幾個方面具有優(yōu)勢:對其他藥物的干擾較小，不受飲食影響，不需要常規(guī)的INR評估[34]。一項關于122名接受DOACs治療的APS患者的系統回顧性研究中，19例經抗凝治療后仍出現靜脈或動脈血栓形成[35]。在9例靜脈血栓復發(fā)患者中，有8例曾有靜脈事件。在9例動脈血栓復發(fā)患者中，有6例曾有動脈事件。隨后發(fā)表了許多病例報告、病例系列和非對照試驗，共有238例使用DOACs的APS患者(209例利伐沙班、11例阿哌沙班和19例達比加群;1名患者同時使用利伐沙班和阿哌沙班)[36]，但總的來說，由于缺乏令人信服的療效和安全性數據，因此在APS中使用DOACs時仍需謹慎。關于選擇性抗Xa抑制劑利伐沙班在APS中的使用，只有兩項隨機對照試驗。首次在APS中使用利伐沙班的試驗是一項對照、隨機、開放、非劣效試驗，比較了54例接受利伐沙班治療的APS患者與56例接受華法林治療的APS患者，結果表明，利伐沙班可能是一種有效、方便的替代華法林治療單靜脈血栓栓塞性APS患者的方法。在此研究中，兩組在第230天均未出現血栓形成或大出血，兩組間輕微出血的差異不顯著，且無治療導致的死亡[37]。另一項利伐沙班治療抗磷脂綜合征的療效試驗包括120例高危(三重aPL陽性)血栓性APS患者，并將20 mg利伐沙班每日1次與華法林的靶向INR 2.5進行比較。本試驗顯示，接受利伐沙班治療的患者明顯比華法林組經歷更多的事件，包括大出血、動脈血栓形成、靜脈血栓栓塞和死亡。由于利伐沙班組的不良事件(19% vs. 3%)，該試驗提前終止，研究者認為該藥在APS組無任何益處，且在該人群中風險過高[21]。雖然臨床研究試圖明確DOACs是否對APS有效，但應盡量避免應用于動脈事件的APS患者，并將其應用限制在靜脈血栓事件和VKA絕對禁忌癥患者。

2.2.5 羥基氯喹(HCQ)

鑒于最近發(fā)表的證據，具有免疫調節(jié)特性的抗瘧藥HCQ是最有前途的輔助治療藥物。在一小群患有靜脈血栓形成的APS患者中，HCQ顯著降低了血栓復發(fā)的風險。意大利2017年的一項研究發(fā)現，長期使用HCQ可顯著降低aPL水平和動脈事件發(fā)生率(從1.14降至0)。HCQ治療組和非治療組的年復發(fā)率分別為1.16%和1.71%；但由于樣本量較小，無統計學意義[38]。

2.2.6 他汀類藥物

考慮到他汀類藥物對單核細胞和淋巴細胞的抗炎作用以及對血管的保護作用，他汀類藥物可能對血栓性APS患者有益。2014年的一項關于他汀類藥物在有癥狀的aPL攜帶者中作用的研究，證實了其抗炎和抗血栓形成的作用[39]。

2.2.7 維生素D

根據最近的一篇綜述，APS患者經常表現出維生素D缺乏。維生素D是一種脂溶性非甾體類激素，其免疫調節(jié)特性已逐步被破譯[40]。此外，血清維生素D水平與動脈和靜脈血栓形成相關[41-42]，因此支持了在標準治療之外加用維生素D的合理性。

2.2.8 西羅莫司

西羅莫司是哺乳動物雷帕霉素(mTOR)靶標的抑制劑，它是一種調節(jié)細胞生長、增殖和凋亡的激酶，可被aPL所吸收。西羅莫司最近被認為是一種潛在的血栓性APS的輔助藥物，盡管在日常臨床實踐中提倡使用它還為時過早。在一項包括需要腎移植的腎病合并APS患者的試驗中，與標準方案組[43]相比，西羅莫司治療可提高同種異體移植物的功能，活檢顯示減少血管增生。最近，西羅莫司已應用于一個APS患者植入的兩個冠狀動脈支架涂層上，該患者術前冠狀動脈血管狹窄程度達70%[44]。

2.3 復發(fā)血栓的治療

盡管有足夠的抗凝治療，APS患者仍可能會出現血栓復發(fā)。在一個包括115名原發(fā)性APS患者的2017年多中心隊列研究中，44名患者出現血栓復發(fā)，口服抗凝劑患者的血栓復發(fā)年發(fā)生率為3%，非抗凝患者為5%[45]。治療第一步應該是評估血栓形成時的INR，因為許多事件發(fā)生時，INR處于低于目標值。但目前臨床醫(yī)生所采取的抗凝治療方案是根據INR值逐漸增加抗凝強度，但此治療方案未曾進行有效評估。另外，正如第15屆國際抗磷脂抗體特別工作組關于治療趨勢的報告所建議的那樣，免疫調節(jié)療法如利妥昔單抗、依庫珠單抗、靜脈注射免疫球蛋白(IvIg)，和/或替代口服抗凝治療，可能是難治性APS患者的一種選擇[46]。

2.3.1 依庫珠單抗

關于使用依庫珠單抗(一種抑制末端補體激活的人源化抗C5單克隆抗體)的最有效證據是關于災難性抗磷脂綜合征(CAPS)的治療[47]。關于依庫珠單抗在血栓形成性APS中的報道有限。它多用于接受腎移植的APS患者，且在4個月到4年的隨訪中沒有發(fā)生系統性血栓事件或早期移植物丟失[48]。

2.3.2 靜脈免疫球蛋白(IvIg)

IvIg靶向天然免疫和適應性免疫的多種途徑發(fā)揮免疫調節(jié)和抗炎作用。兩項研究提示了IvIg在難治性血栓性APS中的潛在療效：第一項研究在5年隨訪中未發(fā)現新的血栓事件[49]；第二項研究表明，在2年隨訪中，7例難治性APS的患者在常規(guī)治療中加入IvIg后無復發(fā)[50]。

2.4 產科并發(fā)癥的治療

在產科APS中，目前預防妊娠并發(fā)癥的治療標準是使用低劑量阿司匹林和預防劑量的普通肝素或低分子肝素，然而，這是基于低質量的證據[51]。第十屆aPL抗體國際會議咨詢委員會的大多數成員建議，對偶然發(fā)現持續(xù)陽性的aCL或LA、既往無妊娠并發(fā)癥或血栓形成的孕婦使用低劑量阿司匹林[52]。有血栓性APS的婦女沒有懷孕的絕對禁忌癥，然而，建議在發(fā)生血栓事件后至少6個月以后受孕[47]。一旦懷孕，患有血栓性APS的婦女應根據歐洲風濕病聯盟(EULAR)最近發(fā)布的指南[53]的建議，在治療劑量上從口服抗凝藥物轉向低劑量的阿司匹林加低分子肝素。事實上，在妊娠的前3個月應避免使用華法林，因為它在器官發(fā)生過程中有致畸性和較高的胎兒出血風險。華法林可在妊娠中期用藥，直至接近分娩。全抗凝血劑量的低分子肝素應在硬膜外麻醉前24小時停用，或在硬膜外麻醉前12小時改用預防血栓劑量，術后不早于24小時恢復。分娩后，接受長期抗凝治療的婦女可安全改用華法林，可在母乳喂養(yǎng)期間繼續(xù)使用。

2.5 災難性抗磷脂綜合征(CAPS)的治療

CAPS的特點是多發(fā)性血栓，具有全身性炎癥反應，死亡率很高[54]。由于這種疾病的罕見性和高死亡率，目前尚無評價最佳治療方法的對照試驗。國際災難性APS患者登記處的回顧性研究發(fā)現[55]，應用抗凝、高劑量類固醇、血漿置換和/或免疫球蛋白(三聯療法)的存活率最高[56]，盡管確定性較低，但仍被推薦作為CAPS的治療方法[57]。

3 小 結

近年來，血栓性APS的治療仍以VKA抗凝為主，并未發(fā)生根本性改變。目前所采用的中等強度抗凝治療方案具有顯著的復發(fā)率，而其替代方案包括高強度抗凝和VKA聯合抗血小板藥物等，目前尚無任何新研究確定動脈血栓形成患者的最佳抗凝強度，進而導致目前仍不清楚哪種方案是最佳選擇。

現階段關于DOACs在血栓性APS中的有效性研究仍寥寥無幾。但是當這類藥物在市場上推出時，仍然在APS世界中引起了相當大的熱情：患者的生活質量，尤其受限于VKA治療弊端的年輕人，會有很大的改善。然而，DOACs或許并不能滿足這些高期望?，F在，越來越多的證據表明，與華法林的標準治療方案相比，DOACs上肢血栓形成的風險更高，尤其是動脈血栓。

目前，關于血栓性APS的治療所采用的VKA聯合HCQ、他汀類藥物、維生素D和西羅莫司等藥物的治療方案可能有助于明顯降低整體血管實踐風險。而關于這些藥物的有益作用仍需要進一步的研究證實。對于難治性APS，由于臨床數據較少限制了臨床研究，目前仍是一種極難處理的臨床病癥。在這種情況下，往往選擇利妥昔單抗、依庫珠單抗和IvIg等治療方案，但這取決于臨床醫(yī)生的經驗治療。由于APS患者的預后與受血栓及血栓復發(fā)風險密切相關，因此迫切需要強有力的實驗研究，指導選擇治療方案，從而顯著改善血栓性APS治療效果。