內質網(wǎng)應激介導滋養(yǎng)細胞凋亡信號通路的研究進展

范紫微，古虹，陳曦，張成義★

（1.北華大學藥學院，吉林 吉林 132013；2.北華大學醫(yī)學院，吉林 吉林 132013）

0 引言

內質網(wǎng)應激是一種自我保護的生理機制，導致內質網(wǎng)應激的主要情況有錯誤折疊蛋白質發(fā)生聚集、未折疊蛋白質發(fā)生聚集或者鈣離子打破平衡出現(xiàn)紊亂的情況[1]。內質網(wǎng)可以激活未折疊蛋白反應來保護因內質網(wǎng)應激而造成的細胞損傷，進行細胞功能的恢復[2]。有相關研究證明，長期高強度的內質網(wǎng)應激反應，會造成內質網(wǎng)反應超負荷，對于細胞會造成不可逆的傷害，導致內質網(wǎng)相關性細胞凋亡[3]。內質網(wǎng)應激與細胞的滋養(yǎng)和凋亡都存在一定的聯(lián)系。

1 未折疊蛋白反應信號通路

內質網(wǎng)應激情況下會激活未折疊蛋白反應、內質網(wǎng)超負荷反應和固醇調節(jié)級聯(lián)反應。未折疊蛋白反應是由內質網(wǎng)腔內分子伴侶葡萄糖調節(jié)蛋白和跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶進行介導的[4]。當內質網(wǎng)不處于內質網(wǎng)應激狀態(tài)下時，跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶分別與分子伴侶葡萄糖調節(jié)蛋白結合，不處于活性狀態(tài)。內質網(wǎng)應激時，未折疊蛋白處于堆集狀態(tài)，導致分子伴侶葡萄糖調節(jié)蛋白脫離結合，處于活性狀態(tài)并與未折疊蛋白相結合，以降低未折疊蛋白堆集的方法來保障內質網(wǎng)的正常[5]。

2 內質網(wǎng)應激介導細胞凋亡

當機體細胞處于長期高強度內質網(wǎng)應激時，可能會出現(xiàn)內質網(wǎng)應激過度的現(xiàn)象，過度的刺激讓內質網(wǎng)出現(xiàn)功能障礙，導致跨膜蛋白激酶1、活化轉錄因子6、激活蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶不再介導未折疊蛋白反應，而是會直接激活內質網(wǎng)應激介導細胞凋亡信號通路，由c-Jun 氨基末端激酶、天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 和CHOP/GADD153等信號分子介導相關性細胞的凋亡[6]。

2.1 c-Jun 氨基末端激酶信號通路

c-Jun 氨基末端激酶信號通路被短暫激活后，會存在促使細胞凋亡和抗細胞凋亡兩種截然相反的作用，但是c-Jun 氨基末端激酶信號通路被持續(xù)激活后，則只會產生促使細胞凋亡的作用[7]。在內質網(wǎng)處于內質網(wǎng)應激狀態(tài)時，c-Jun 氨基末端激酶的上游信號，會相互結合并激活c-Jun 氨基末端激酶信號通道，c-Jun 氨基末端激酶會對BCL-2 進行磷酸化并對其抗凋亡活性進行抑制，同時對BIM 進行磷酸化，加強其凋亡功能。

2.2 天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 信號轉導通路

定位于內質網(wǎng)外膜的天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12，是介導內質網(wǎng)應激細胞凋亡的主要分子，在死亡受體的凋亡途徑中處于非活化狀態(tài)[8]。在內質網(wǎng)處于內質網(wǎng)應激狀態(tài)時，細胞內的Ca2+因平衡紊亂而升高導致calpain處于活化狀態(tài)，剪切使天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12處于活化狀態(tài)，從而促使細胞凋亡。

2.3 CHOP/GADD153 基因轉錄

CHOP 在哺乳動物體內扮演者重要的角色，屬于C/EBP 家族[9]。CHOP 常規(guī)情況下表達量比較低，但是ERS 介導細胞發(fā)生凋亡時，CHOP 表達量增加且聚集在細胞核當中，從而導致細胞周期出現(xiàn)停滯甚至凋亡。一種凋亡途徑是ERS 的時候，調控PERK、IREI、ATF6 三種上游轉錄分子以增加CHOP 表達，主要是下調Bcl-2、上調bax、bak，通過ERS-線粒體級聯(lián)反應作用介導細胞凋亡。另一種凋亡途徑是級聯(lián)反應PERK-ATF4-CHOP 的發(fā)生，主要方式是活化PERK 而上調了ATF4 的轉錄水平。有研究表明，在ERS 比較嚴重的狀態(tài)時，CHOP/GADD153 這一前凋亡基因的轉錄上調明顯[10]，激活PERK 和下調Bcl-2/Bax 比值屬于滋養(yǎng)細胞凋亡的兩種方式。

綜上所述，關于內質網(wǎng)應激滋養(yǎng)細胞凋亡信號通路的研究，深入了解內質網(wǎng)應激與滋養(yǎng)細胞和細胞凋亡的相關性，加強對于細胞內自我調控機制的認知，為臨床治療提出新方向。為相關醫(yī)學發(fā)展夯實了基礎，同時為醫(yī)藥研發(fā)提供了新的思路。