免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌誘發(fā)1 型糖尿病個例報道及文獻回顧

蔡昕筱 馮萍

( 臺州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 浙江 臺州 318000）

以免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitors，ICI）為代表的免疫治療近年來在惡性腫瘤領域中應用廣泛并取得突破性進展，目前在多個晚期實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中療效良好[1]。當前應用較多的ICIs 包括針對程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡受體配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的抗體。近年來，因其獨特的作用機制，此類藥物可能會破壞免疫系統(tǒng)紊亂，導致免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE），主要累及皮膚、胃腸道、肝臟、肺部、內(nèi)分泌腺、腎臟等。據(jù)研究，T1DM 在ICI 引發(fā)的irAE 發(fā)病率較低，目前此類藥物引起T1DM 的具體機制并不明確。本文報道我院內(nèi)分泌科收治的1 例使用PD-1 抗體治療后發(fā)生T1DM 的患者并回顧分析，以提高臨床醫(yī)師對此類病例的認知，并為此類藥物所致T1DM 的診治提供依據(jù)。

1.病例摘要

患者，男，82 歲，因“反復惡心、嘔吐1 月余，再發(fā)2d”于2020 年3 月6 入院。否認既往有糖尿病病史及三代糖尿病病史?；颊?019 年1 月11 日在上海某醫(yī)院被確診為“非小細胞肺癌伴轉(zhuǎn)移 IV 期”，于2019 年2 月15 日開始進行PD-1 抗體納武利單抗（Nivolumab）治療：140mg，每21 天為1 個周期，靜脈注射，共16 周期（最后一次為2020 年1 月15 日）。期間患者在門診多次查空腹血糖波動在3.94 ～4.80mmol/L 間，最后一次于2019 年12 月5 日門診查空腹血糖4.64mmol/L，后未再復查。患者于2020 年1 月18 日無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐伴納差、乏力，次日因頭昏至外院住院治療，查“血氣分析：pH6.97，ABE-24.3mmol/L；GLU44.95mmol/L”，考慮“DKA”，予“胰島素強化及糾酸補液”治療后好轉(zhuǎn)于2020 年3 月2 日出院。出院后患者使用“優(yōu)泌樂8-3-2U 三餐前皮下注射、甘精胰島素9U 早餐前皮下注射”控制血糖。但患者于2020 年3 月4日在家自行停用胰島素，次日患者再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，感納差，伴神志淡漠，來我院急診就診。

血氣分析：pH7.22，GLU40.4mmol/L，ABE-12.5mmol/L，K 5.5mmol/L，Na131mmol/L，Lac3.5mmol/L；Scr127umol/L，BUN16.4mmol/L；尿常規(guī)：尿糖4+，尿酮2+，診斷為“DKA”，予糾酸補液治療后收入我科。入院查體：T36.9℃，P 65 次/min，R18 次/min，Bp 95/54mmHg，身 高168.0cm，體 重45.0kg，BMI15.9kg/m2。入院后第2 天檢查，HbA1c8.4%，F(xiàn)PG3.11mmol/L，F(xiàn)C-P＜0.01ng/ml，IAA、ICA、GADAb 均陰性。治療上予優(yōu)泌樂10-8-8U 三餐前皮下注射、甘精胰島素10U 午餐前皮下注射控制血糖，患者病情好轉(zhuǎn)，酮癥酸中毒糾正，出院前復查FC-P＜0.01ng/ml，出院后繼續(xù)予優(yōu)泌樂5-6-2U 三餐前皮下注射、甘精胰島素4U 午餐前皮下注射治療，囑患者定期監(jiān)測血糖，預防低血糖反應。

2.討論

本文報道的案例發(fā)生在PD-1 抑制劑治療48 周后，以DKA起病，患者不規(guī)律使用胰島素治療后再發(fā)DKA，HbA1c8.4%，考慮其血糖在短期內(nèi)急劇升高，起病時完善C-P 無法檢測出，胰島相關自身免疫抗體均為陰性，在持續(xù)規(guī)范使用胰島素治療后患者病情得到控制，復查C-P 仍無法檢測出，考慮胰島功能衰竭，也無自發(fā)胰島功能恢復跡象。

因為此類irAE 發(fā)生率較低，故目前缺乏大規(guī)模的病例隊列報道。目前報道的病例主要發(fā)生在PD-1／PD-L1 抑制劑治療后，納武力單抗、帕博麗珠單抗單抗、PD-L1 抑制劑治療后發(fā)生的糖尿病概率分別為52.6%、35.7%、6.3%，CTLA-4 抑制劑治療后誘導的糖尿病概率只有2.1%[2-3]。ICI 引起的T1DM 患者發(fā)病時年齡較高，從ICI 開始治療到血糖升高的中位發(fā)病時間為3 個月（5d ～23.6 月），表現(xiàn)為口干、多飲、體重明顯下降等臨床表現(xiàn)，其中以DKA 起病占多數(shù)，大部分患者首次檢測C-P即明顯減低，小于正常值下限者占46.6%。除1 例外其余病例無自發(fā)胰島功能恢復跡象。

某些人類白細胞抗原（HLA）基因型如HLA-DQ2 和HLA-DQ8與T1DM 易感性有關[4]，研究發(fā)現(xiàn)其中HLA-DR4 在ICI 治療后誘導的DM 中最多（76%）[5]。在出現(xiàn)T1DM 的NOD 小鼠中，存活的胰島β 細胞表面PD-L1 表達增加，CTLA-4 的配體CD80 和CD86表達不變[6]，提示PD-1 在胰島β 細胞自身免疫中起重要作用。另外，PD-1 轉(zhuǎn)基因小鼠不易發(fā)生T1DM，而阻滯PD-1/PD-L1 通路則會加速誘發(fā)DM，并伴有胰島中T 輔助細胞1（Th1）極化[7]，且不一定會產(chǎn)生自身抗體[8-9]，顯示ICI 引起 irAE 的機制可能與細胞免疫激活相關。有學者選擇使用糖皮質(zhì)激素治療，但多項研究[10-12]嘗試用糖皮質(zhì)激素治療T1DM，并未成功。

3.臨床建議

目前沒有足夠的依據(jù)避免ICI 誘導的糖尿病。由于經(jīng)過一段時間ICI 的腫瘤免疫治療后才發(fā)生T1DM，早期不易識別，臨床上容易被忽視，相關案例報道較罕見，但其易發(fā)生DKA，建議臨床醫(yī)師需提高對此類藥物的認識，在ICI 治療前后定期檢測血糖、HbA1c、C-P 等，尤其在治療期間需密切監(jiān)測血糖變化。一旦發(fā)生DKA，應立即暫停ICI 治療，根據(jù)DKA 診療指南緊急處理。而糖皮質(zhì)激素的作用值得進一步探討。今后我們需要結(jié)合多學科治療模式，深入研究發(fā)病機制、高危人群預測、綜合管理策略。