有機溶質轉運體α/β參與膽汁酸代謝的研究進展*

呂燁， 羅易楊， 欒志琳

·綜述·

有機溶質轉運體α/β參與膽汁酸代謝的研究進展*

呂燁1，2， 羅易楊1，2， 欒志琳2△

（1大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011；2大連醫(yī)科大學醫(yī)學科學研究院，遼寧 大連 116044）

有機溶質轉運體α/β；膽汁酸；類法尼醇X受體；腸肝循環(huán)

腸肝循環(huán)是體內膽汁酸代謝過程中至關重要的一環(huán)。目前，多個在其中發(fā)揮重要功能的膽汁酸轉運體已被發(fā)現(xiàn)，包括回腸頂端膜刷狀緣吸收膽汁酸的頂膜鈉離子依賴性膽汁酸轉運體（apical sodium-dependent bile acid transporter， ASBT）［1］和肝細胞攝取膽汁酸的鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽（Na-taurocholate co-transporting polypeptide， NTCP）［2］等。本世紀初，研究者發(fā)現(xiàn)了一種在腸上皮細胞基側膜控制膽汁酸分泌至門靜脈血流的新型膽汁酸轉運體，并命名為有機溶質轉運體α/β （organic solute transporter α/β， OSTα/β）。OSTα/β由OSTα和OSTβ兩個亞基組成，且只有OSTα和OSTβ同時表達時才能穩(wěn)定存在并發(fā)揮功能［3-5］。小鼠缺乏會導致腸道絨毛變鈍、融合以及膽汁酸吸收不良等表型［6］。人缺失后，會出現(xiàn)慢性腹瀉、嚴重的脂溶性維生素缺乏癥和膽汁淤積性肝病等臨床特征［6-7］。以上現(xiàn)象提示OSTα/β已成為膽汁酸和腸肝循環(huán)紊亂（如膽汁淤積）的潛在治療靶點，在整個膽汁酸代謝過程中起著不可或缺的作用。因此，了解OSTα/β的結構和功能，特別是其在腸肝循環(huán)中的作用尤為重要，其缺失引發(fā)的疾病也應引起科研人員和臨床醫(yī)生的共同關注。本文就以上幾點作一綜述。

1 OSTα/β的結構

OST又稱SLC51 （solute carrier family 51），是氨基酸多胺有機陽離子（amino acid-polyamine-organocation， APC）超家族的成員之一，由OSTα和OSTβ兩個亞基組成。人類的OSTα （SLC51α）由340個氨基酸組成，總長度為1.5 kb，為一個7次跨膜蛋白，其編碼基因位于3號染色體長臂（3q29）上； OSTβ （SLC51β）是一個1次跨膜的輔助多肽，由128個氨基酸組成，總長度為0.7 kb，其編碼基因位于15號染色體長臂（15q22.31）上［3-4］。

OSTα與其它膜蛋白相似，需要被修飾后才能發(fā)揮作用。OSTα蛋白序列上可能存在一個-糖基化位點。經修飾后，OSTα才能轉化為具有活性的OSTα蛋白，且OSTα被認為是細胞膜轉運的主要亞單位。目前，針對另一個亞基OSTβ的研究認為， OSTβ可能在協(xié)助OSTα從內質網排出的過程中起到伴侶作用， OSTβ與OSTα共表達并形成復合物，將其轉運到細胞膜上穩(wěn)定發(fā)揮功能［4-5］。當OSTα與OSTβ共表達時， OSTα才得以轉化為具有抗內糖苷酶H和-糖苷酶F活性的蛋白。在這一轉化過程中，伴隨著OSTα從內質網到高爾基體的亞細胞遷移，繼而-糖基化糖蛋白通過一系列酶促反應從未成熟的高甘露糖前體轉化為成熟的復合物，并從高爾基體轉移到細胞膜，開始發(fā)揮相應功能［3］。此外，OSTβ同時可以協(xié)助OSTα折疊，作為配體與底物結合，參與脫敏和內化，過程見圖1［5］。

Figure 1.　The production and translocation of OSTα/β heterodimer. OSTα and OSTβ genes are located on different chromosomes. After transcription, translation and combination, an immature heterodimer is formed and translocated to the endoplasmic reticulum for folding. The immature heterodimer further becomes a mature one after glycosylation on the Golgi apparatus. Finally, the mature heterodimer transferrs to the cell membrane and functions as a transporter.

Rao等［8］構建了敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)缺失后，小鼠的OSTβ蛋白表達下降了95%以上，但其mRNA水平仍然處在一個高水平狀態(tài)。這些結果表明，沒有OSTα的存在，OSTβ蛋白不穩(wěn)定，并在內質網中迅速降解。同時有研究表明， OSTβ蛋白序列中約25個氨基酸的多肽（其中包括跨膜結構域），可以與OSTα特異性聚合。如果沒有跨膜結構域， OSTα和OSTβ亞單位之間的相互作用就會被破壞。因此，跨膜結構域對該異源二聚體的形成和功能至關重要［5］。另外，在OSTβ跨膜結構域中，即使高度保守的色氨酸和天冬氨酸序列突變?yōu)楸彼幔膊⒉挥绊戅D運體在細胞膜表面的定位，但可能破壞OSTα/β轉運體的轉運活性［5］。但目前這2個亞單位的相互作用機制及其在功能復合物形成中的作用尚不明確。

2 OSTα/β的功能

眾所周知，膽汁酸是膽固醇通過一系列復雜代謝過程的終產物［3］，可分為結合型膽汁酸和游離型膽汁酸［9］，二者分別由膽固醇通過經典合成和旁路合成兩種途徑轉化而來。膽汁酸主要在肝臟中合成后再轉移到各種組織和器官，這需要各種轉運蛋白的參與。OSTα/β作為有機溶質轉運體，是膽汁酸轉運過程中的核心成員［3］。在多種膽汁酸中， OSTα/β對?；悄懰岬霓D運效率最高，其次是甘氨酸結合膽汁酸，同時也可以轉運脫氧膽酸、鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸［3， 10-12］。OSTα/β的底物十分廣泛，除膽汁酸外還包括地高辛、前列腺素E2、硫酸孕酮、花生四烯酸等［3， 10］。早前發(fā)現(xiàn)的ASBT與OSTα/β的轉運底物一致。也有研究發(fā)現(xiàn)OSTα/β在組織中的表達分布與ASBT相同，其分布位置包括小腸、腎臟和膽管細胞。因此，位于基底膜的OSTα/β與位于頂端膜的ASBT在轉運過程中可能發(fā)揮協(xié)同作用［3-4， 7-9］。

Ballatori等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，在表達OSTα/β的非洲爪蟾卵母細胞中， OSTα/β轉運功能取決于底物的電化學梯度，但底物的電化學梯度不受細胞內ATP、跨膜電解質Na+和K+的濃度梯度或pH的影響。該研究表明， OSTα/β的轉運功能是一種易化擴散。Ferrebee等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，在產后發(fā)育早期，缺失會導致膽汁酸聚集、氧化應激和回腸恢復反應，保護回腸腸上皮細胞免受膽汁酸引發(fā)的損傷。此外， OSTα/β的轉運是一種雙向轉運，既能向細胞內攝取底物，又能夠將底物向細胞外排出［3］。

與此同時，作為有機溶質轉運體的OSTα/β被認為是某些有機陰離子的雙向轉運體，毫無疑問這有助于膽汁酸的轉運，但其對單一膽汁酸的轉運特性還不清楚。Suga等［14］的研究揭示了5種膽汁酸，包括膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸和石膽酸，及其牛磺酸和甘氨酸結合膽汁酸，在OSTα/β介導下的轉運特性。在未結合膽汁酸中， OSTα/β對膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸和石膽酸的吸收只是更加迅速，對熊去氧膽酸的攝取沒有明顯增加；相反，對所有?；撬岷透拾彼峤Y合膽汁酸的攝取均顯著增加。該結果表明， OSTα/β對未結合膽汁酸具有較低親和力，但對結合膽汁酸的轉運能力相對較高。

敲除后，雄性小鼠的OSTα/β對膽汁酸和甘油三酯的轉運顯著減少，但在雌性小鼠中減少程度較小，推斷是因為雌性小鼠能夠表達更高的多藥耐藥相關蛋白3 （multidrug resistance-associated protein 3， MRP3）。以上結果也表明OSTα/β對膽汁酸轉運有代償作用［8］。

本節(jié)前文提及的均為OSTα/β生理情況下的轉運功能。為研究OSTα/β轉運功能的異常， Malinen等［15］開發(fā)了一種鑒定新型OSTα/β抑制劑的體外方法，并對所有潛在OSTα/β抑制劑（包括諾孕酯和曲格列酮等）的抑制作用進行了評估，數據表明若干藥物會破壞OSTα/β轉運蛋白的功能，其中一些與膽汁淤積性藥物引起的肝損傷有關。

3 OSTα/β的表達調控

OSTα/β的表達主要受類法尼醇X受體（farnesoid X receptor， FXR）調節(jié)［16］，而FXR可被膽汁酸激活。當細胞內膽汁酸含量增加時，活化的FXR可促進OSTα/β的轉錄，進而調控膽汁酸的轉運和細胞內膽汁酸水平。作為保護機制，膽汁酸還可以通過激活FXR，上調緊密連接蛋白occludin表達，從而減輕腸道缺血再灌注損傷［17］。此外，由于FXR對OSTα/β的調控是一種負反饋調節(jié)，即FXR同時能夠激活下游分子小異二聚體伴侶（small heterodimer partner， SHP），后者與肝受體同系物1 （liver receptor homolog-1， LRH-1）結合，形成復合物，繼而作為轉錄抑制因子下調OSTα/β的轉錄和表達［9， 18］。

有研究表明，用FXR激動劑GW4064處理小鼠后，小鼠小腸、腎臟和腎上腺中OSTα/β的表達增加［19］。野生型和敲除（-/-）小鼠在肝臟、腎臟和小腸中OSTα/β的表達沒有顯著差異。然而，用FXR激動劑膽酸喂養(yǎng)后，-/-小鼠與野生型小鼠相比， OSTα/β的表達顯著增加，與-/-小鼠空白對照組相比，膽酸處理后的-/-小鼠OSTα/β的表達略有增加［20］。以上實驗表明， FXR可以上調OSTα/β的表達，但是除FXR外，可能還存在其他調控機制。

還有研究表明， FXR在人腎上腺皮質腺癌細胞H295R過表達后，下游基因和在mRNA水平顯著增加；凝膠電泳遷移和啟動子報告基因分析提示嚙齒動物和人類和基因啟動子中具有FXR反應元件（FXR response elements， FXREs）［19， 21］。

除此之外，有研究表明，啟動子序列中存在一個反向重復1 （inverted repeat-1， IR-1）區(qū)域，OSTβ也是如此。FXR與類視黃醇X受體（retinoid X receptor， RXR）可以形成異二聚體，然后結合到該IR-1序列并上調OSTα或OSTβ的轉錄［22-23］。同時，缺氧誘導因子1α （hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）也能上調OSTα的轉錄，該因子與基因啟動子區(qū)域中的缺氧反應元件（hypoxia response element， HRE）結合，啟動基因轉錄［24］。OSTβ也是視黃酸受體α （retinoic acid receptor α， RARα）和組成性雄甾烷受體（constitutive androstane receptor， CAR）的靶點，這種調節(jié)主要通過結合到其啟動子上的DR5元件來實現(xiàn)［25］。除了膽汁酸受體FXR外，還發(fā)現(xiàn)糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor， GR）可以上調OSTα和OSTβ，而維生素D受體（vitamin D receptor， VDR）可以下調OSTα和OSTβ。但是，目前尚不明確這兩種調節(jié)是直接還是間接產生的，見圖2［21］。

Figure 2.　The regulation of OSTα and OSTβ. FXR: farnesoid X receptor; RXRα: retinoid X receptor α; LXRα: liver X receptor; IR-1: inverted repeat-1; HIF-1α: hypoxia-inducible factor-1α; HRE: hypoxia response element; VDR: vitamin D receptor; GR: glucocorticoid receptor; CAR: constitutive androstane receptor; DR5: DR5 element.

4 OSTα/β在腸肝循環(huán)中的作用

腸肝循環(huán)是體內膽汁酸代謝過程中的重要一環(huán)。膽汁酸在肝細胞合成后，分泌到膽汁中并儲存在膽囊或小腸腔。進食后膽囊收縮，腸蠕動受刺激，膽汁酸沿小腸向下轉移至回腸，在此重吸收，最終經由門靜脈循環(huán)返回肝臟，以吸收并重新排入膽汁［26］。腸肝循環(huán)的功能是儲存膽汁酸，并將膽汁酸以高濃度輸送到腸腔，用于消化和吸收脂質。腸肝循環(huán)過程有多個轉運蛋白參與， OSTα/β作為其中一種，位于小腸絨毛上皮細胞基底膜側，幫助排出細胞內膽汁酸。免疫熒光分析表明，小鼠OSTα/β復合物的表達僅限于腸絨毛上皮細胞的側壁和基底膜側［8， 12］。

在Rao等［8］的研究中，OSTα缺失時，小鼠的膽汁酸池含量下降65%~70%，但膽汁酸池的組分保持不變。同時，與野生型小鼠相比，缺失的小鼠糞便膽汁酸排泄量無顯著差異，但膽固醇排泄量增加。其機制是當被敲除后，膽汁酸積聚在腸細胞中無法被排出。腸細胞中膽汁酸積聚， FXR被膽汁酸激活，增加成纖維細胞生長因子15 （fibroblast growth factor 15， FGF15）的轉錄。FGF15由細胞分泌，進入血液循環(huán)，并通過其受體——成纖維細胞生長因子受體4 （fibroblast growth factor receptor 4， FGFR4）作用于肝臟。細胞色素P4507A1 （cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1， CYP7A1）是膽汁酸合成中最重要的限速酶，當OSTα/β的功能缺失時，其表達受到FGFR4的抑制。因此導致缺失小鼠的膽固醇合成和分泌增加，而小腸腸肝循環(huán)中的膽汁酸合成和膽汁酸減少［7-8， 27］。

當缺失時，其他相關基因將代償性增加，例如MRP3、MRP2和膽汁酸鹽輸出泵（bile salt export pump， BSEP）。這些蛋白的增加可以部分代償OSTα/β的轉運功能［4， 28］。尤其是膽管結扎后，雖然缺陷小鼠的膽汁酸池明顯低于野生小鼠，但其尿液中的膽汁酸排泄量較高。這是由于MRP2和MRP4蛋白在腎臟近端小管中的表達增加，因此可能向尿液中輸出更多的膽汁酸［4］。ASBT和OSTα/β作為兩種具有相似組織表達分布的轉運蛋白，分別在細胞頂膜和基底外側面表達，起到協(xié)同作用。缺失可導致膽汁酸吸收障礙，甚至導致腸肝循環(huán)喪失。與ASBT類似，/缺失也會導致腸肝循環(huán)消失［11］。但它們的機制不同，當基因缺失導致小腸膽汁酸吸收不良時，肝臟中CYP7A1促進合成膽汁酸的量增加，而敲除小鼠中CYP7A1的mRNA合成量減少，膽汁酸合成量減少［22］。因此可以認為， OSTα/β已成為膽汁酸和腸肝循環(huán)紊亂（如膽汁淤積疾病）的潛在治療靶點。

當膽汁淤積發(fā)生時， OSTα/β的抑制可阻斷腸肝循環(huán)，其缺失可減少膽汁酸再吸收，改善膽汁淤積［8］。如前所述， OSTα和OSTβ的mRNA都可以被膽汁酸激活的核受體FXR上調，從而增加膽汁酸外排，保護細胞免受毒素積聚的損傷［8， 29］。細胞水平，在用FXR激動劑鵝去氧膽酸處理的人肝癌細胞HepG2、人肝癌細胞HuH7和人原代肝細胞中， OSTα/β在mRNA和蛋白質水平上均升高［30］。在原發(fā)性膽汁性肝硬化的病人和膽汁淤積的小鼠體內，都表現(xiàn)出肝臟和血清中膽汁酸、膽固醇和膽紅素過度積聚以及OSTα/β mRNA水平顯著升高，證明這種復合物對膽汁淤積有反應。但FXR敲除后，其增加的現(xiàn)象就會消失，這表明OSTα/β對膽汁淤積的反應是FXR依賴性的［30］。以上結果說明，膽汁淤積后，F(xiàn)XR活化并上調OST/β的表達，從而增加膽汁酸的外排，維持膽汁酸的平衡，減輕膽汁淤積引起的細胞毒性反應［31］。因此，刺激膽汁淤積中OSTα/β的表達可能是治療腸肝循環(huán)中膽汁淤積性肝損傷的一種方法。

5 OSTα或OSTβ缺乏引起的疾病

Lan等［6］的研究發(fā)現(xiàn)缺陷小鼠腸道絨毛變鈍、融合，膽汁酸吸收不良。但目前這些現(xiàn)象的發(fā)生機制尚不明確。進一步，研究人員針對敲除小鼠的其他表型發(fā)現(xiàn)，雄性敲除小鼠的小腸長度大于野生型小鼠，同時小腸細胞體積增大，絨毛上皮細胞增多。對野生型和敲除小鼠回腸基因表達進行的生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，缺失導致部分與氧化還原、細胞增殖和谷胱甘肽代謝相關的基因上調［6， 13］。

此外，敲除小鼠的血糖濃度升高，其機制尚未闡明，推測可能是由膽汁酸抑制糖異生的關鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧化酶基因的轉錄和表達導致的。但OSTα缺乏后，膽汁酸含量降低，這種抑制作用減弱，從而增加糖異生和提高血糖水平［4］。同時，敲除小鼠小腸吸收?；悄懰岷?-硫酸雌酮功能較差［4］。［3H］標記的?；悄懰岷?-硫酸雌酮皮下注射到野生型小鼠和敲除小鼠體內后，檢測這些底物在肝臟、小腸、腎臟和膀胱中的分布，結果顯示?；悄懰嵩诟闻K和膀胱中增加，在十二指腸中減少，表明缺失可導致膽汁酸和類固醇在肝臟、腎臟和小腸中的重新分布［4， 22］。

Sultan等［31］向非洲綠猴腎成纖維細胞COS中轉染野生型OSTα和OSTβ表達質粒后，細胞能正常轉運膽汁酸，但轉染野生型和突變型表達質粒后，細胞的轉運功能幾乎消失。這表明缺乏OSTβ可能導致膽汁酸轉運活性顯著降低［7］。缺陷型小鼠可通過糞便有效消除多余的膽汁酸，當膽汁酸仍排泄到膽汁中時，抑制膽汁酸吸收可能是膽汁淤積早期的有效治療目標［32］。

2018年，在人類中首次報道了患有OSTβ缺乏癥的患者，其臨床特征是慢性腹瀉，嚴重的脂溶性維生素缺乏癥和膽汁淤積性肝病特征，包括血清γ-谷氨酰胺轉移酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）活性升高［7］。2019年，首例OSTα缺乏癥患者也被報道，其臨床癥狀表現(xiàn)為：肝轉氨酶升高、膽汁淤積、肝纖維化和先天性腹瀉等。值得注意的是，以上有OSTα或OSTβ缺乏癥的患者的轉氨酶，包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase， AST）和GGT均升高，且ALT的升高大于AST的升高，但循環(huán)膽汁酸均正常［33］。

現(xiàn)有報道的觀點認為，無論是或缺失，其背后的機制均是在轉錄和翻譯過程中由于單核苷酸的缺失或移碼突變導致的密碼子翻譯過早終止。對于已發(fā)現(xiàn)的缺陷患者，全基因組測序發(fā)現(xiàn)其基因的27號密碼子有一個純合單核苷酸缺失，導致移碼突變和50號密碼子翻譯過早終止（圖3），進一步造成OSTβ蛋白翻譯提前終止［7］。

Figure 3.　Genetic basis of SLC51B deficiency. Conserved amino acids encoded by SLC51B gene are important for proper insertion of OSTα in the membrane and are indicated in blue filled circles. The frame shift mutation is located in codon 27, and the differences of amino acids from the wild-type sequence are indicated in red.

除此之外，研究人員在對OSTα缺乏癥患者的遺傳疾病家系調查研究表明，該家系的祖先在基因上存在一個極其罕見的導致翻譯過早終止的純合突變，且結腸組織中出現(xiàn)SLC51A mRNA表達缺失，這一現(xiàn)象與基因中隱性突變形成的提前終止密碼子導致的mRNA衰減相符；同時，患者伴有膽汁酸代謝缺陷的臨床癥狀［33］。

6 展望與小結

OSTα/β的發(fā)現(xiàn)，在早先報道的NTCP［2］和回腸頂端膜刷狀緣吸收膽汁酸的ASBT［1］等一系列轉運體的基礎上，進一步補充闡明了各個轉運體在膽汁酸代謝中所承擔的功能。現(xiàn)今針對膽汁酸合成、代謝、循環(huán)等方面的研究逐漸趨于完善，從基礎研究到臨床研究，越來越多的科研人員積極探索膽汁酸轉運體，期望完善在膽汁酸代謝中發(fā)揮作用的龐大轉運體家族及其功能。目前針對OSTα/β的研究主要集中在OSTα/β轉運體整體在生理學、病理生理學及醫(yī)療領域的重要性及在各種代謝性疾病中的作用，或是潛在作用。OSTα/β作為異源二聚體轉運蛋白，其表達缺失與肝臟代謝性核受體和復雜轉錄因子之間相互作用擾亂膽汁酸代謝的平衡相關，這可能為我們認識膽汁淤積癥及其他膽汁酸吸收障礙性疾病提供了新的思路。進一步， OSTα/β天然抑制劑的篩選和提取有可能為高膽汁酸類代謝性疾病的治療提供新選擇。同時OSTα/β也可能是胰島素抵抗和代謝綜合征的一個具有關鍵意義的治療靶點，對臨床治療存在指導意義。

在未來，關于OSTα及OSTβ兩個亞單位的獨立功能和作用需要引起關注。如前文所述， OSTα被作為OSTα/β承擔細胞膜轉運功能的主要亞單位的同時， OSTβ協(xié)助OSTα折疊，作為配體和底物結合，參與脫敏和內化。在這其中， OSTβ的獨立功能需要得到進一步明確，它是否也起到了轉運的作用，或者僅僅是作為輔助、調節(jié)OSTα轉運功能的存在。兩個亞單位獨立功能的明確將增強其對相關疾病臨床治療的指導意義，用藥會更有靶向性和高效性。

綜上所述，希望膽汁酸代謝方面的基礎研究能盡快投入臨床并指導臨床治療，實現(xiàn)膽汁酸和腸肝循環(huán)紊亂（包括但不局限于膽汁淤積癥）診斷和治療的后期轉化應用。

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Research progress of organic solute transporter α/β in bile acid metabolism

Lü Ye1，2， LUO Yi-Yang1，2， LUAN Zhi-Lin2

（1，116011，；2，，116044，）

The organic solute transporter α/β （OSTα/β） is a recently discovered transporter that controls bile acid secretion into portal blood stream in the basal lateral membrane of intestinal epithelial cells. OSTα/β is a compound composed of 2 subunits， OSTα and OSTβ. Only when the 2 subunits are expressed at the same time， they exist stably and function properly. It is responsible for the transmembrane transport of organic solutes such as bile acids in a way of easy diffusion. OSTα/β is regulated by bile acid receptor， also named as farnesoid X receptor （FXR）. Studies showed that the bile acid synthesis indeficient mice is decreased， while the bile acid content in the urine is increased. It is worth mentioning that the single gene mutation leads todeficiency in the patients with clinical symptoms such as chronic diarrhea and cholestatic liver disease. This paper reviews the structure， function and role of OSTα/β in enterohepatic circulation and the diseases caused by loss of/.

Organic solute transporter α/β； Bile acids； Farnesoid X receptor； Enterohepatic circulation

R341； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.024

1000-4718（2020）11-2086-07

2020-04-14

2020-06-22

國家自然科學基金資助項目（No.81601174）；大連醫(yī)科大學本科創(chuàng)新人才培養(yǎng)教學改革項目（No.111806010301）

Tel: 18804286359; E-mail: luanzl@dmu.edu.cn

（責任編輯：宋延君，羅森）