石菖蒲揮發(fā)油中主要成分α-和β-細辛醚的神經(jīng)藥理學作用及機制研究進展

徐飛飛，李欽青，楚世峰，賀文彬*

1山西中醫(yī)藥大學 中醫(yī)腦病學山西省重點實驗室，太原 030624；2中國醫(yī)學科學院藥物研究所，北京 100050

傳統(tǒng)中藥石菖蒲(A.tatarrinowiiSchott)始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，來源于多年生草本植物石菖蒲的干燥根莖，其氣味芳香，性辛，味苦，溫，歸胃、心經(jīng)，作為一種開竅藥被廣泛熟知[1]。石菖蒲具有化濕開胃、豁痰鎮(zhèn)咳、醒神益智等功效，現(xiàn)代臨床主要將其應用于治療消化道疾病，如由于濕導致的胃痛、腹痛；以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如痰癥導致的昏迷、健忘等癥[2]。石菖蒲中含有揮發(fā)油類、黃酮類、醌類、生物堿類、三萜皂苷類、苯丙素類、有機酸類、氨基酸類及糖類等多種化合物，其中揮發(fā)油類為石菖蒲的主要有效成分，揮發(fā)油含量隨種類和產(chǎn)地的不同而變化[3]。α-細辛醚和β-細辛醚作為揮發(fā)油中主要活性成分，發(fā)揮廣泛且重要的藥理作用[4]，揮發(fā)油類各化學成分占比詳見圖1?，F(xiàn)今越來越多的研究已經(jīng)證實它們在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)中的顯著作用[5]，尤其在抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中，α-和β-細辛醚已經(jīng)引起國內(nèi)外學者的高度重視。

α-和β-細辛醚二者互為同分異構體，分子式為C12H16O3，見圖2。因其揮發(fā)油特性，α-和β-細辛醚能夠快速通過血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)發(fā)揮藥理活性[6]，研究表明它們對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如輕度認知功能障礙、抑郁癥、帕金森病、癲癇和腦卒中等疾病均有潛在治療優(yōu)勢[7-11]。本文主要對α-和β-細辛醚的神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用及機制進行總述，重點探討其在抗腦缺血再灌注損傷引起的級聯(lián)反應中的潛在機制，作用機制詳見表1。

圖1 石菖蒲揮發(fā)油類化學成分比例圖Fig.1 Proportion of chemical components of volatile oils注：Flavonoids(黃酮類)；Alkaloids(生物堿類)；Aminoacids(氨基酸類)；Triterpenoid saponins(三萜皂苷類)；Saccharides(糖類)；Volatile oils(揮發(fā)油類)；γ-Asarone(γ-細辛醚)；β-Caryophyllene(β-石竹烯)；Methyleugenol(甲基丁香酚)；β-Pinene(β-蒎烯)。

圖2 α-細辛醚和β-細辛醚的化學結(jié)構Fig.2 Chemical structures of α-asarone and β-asarone

1 對輕度認知功能障礙的作用

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment)是機體正常衰老和癡呆之間的過渡階段，臨床表現(xiàn)伴隨有輕微但可檢測到的認知功能損傷。腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)損害、氧化應激、興奮性神經(jīng)毒性以及突觸與神經(jīng)元的退化等眾多因素，均能夠引起機體輕度認知功能障礙[12]。中草藥用于治療認知功能障礙近年來得到越來越多研究，其中石菖蒲作為益智方配伍中的基礎藥物，其有效成分α-細辛醚和β-細辛醚已成為研究熱點。

在對慢性鉛暴露引起的大鼠認知障礙的研究中，β-細辛醚能迅速通過血腦屏障，明顯提高大鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回區(qū)樹突棘密度，對鉛誘導的空間學習記憶障礙有一定的神經(jīng)保護作用[13]。對于膽堿能系統(tǒng)損害以及海馬內(nèi)Aβ沉積引起的認知障礙，Deng等[14]發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能夠同時降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬體中乙酰膽堿酯酶(AChE)和Aβ42水平，也有研究認為β-細辛醚可通過保護星形膠質(zhì)細胞緩解Aβ沉積，也能夠通過調(diào)節(jié)氧化應激及相關蛋白表達從而改善認知障礙[15,16]。雖然相對于β-細辛醚，α-細辛醚在學習記憶領域的研究不多，但早在2002年，Cho等[17]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，它能夠通過阻斷N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體活性，抑制大鼠皮層神經(jīng)元谷氨酸所致的興奮性毒性，從而產(chǎn)生抗氧化和神經(jīng)保護作用；并且在最新的研究[18]中這一作用機制得到印證，本課題組的前期研究結(jié)果證實α-細辛醚(15、30 mg/kg，i.p.)能夠降低小鼠海馬體內(nèi)鈣超載，通過調(diào)節(jié)谷氨酸相關受體蛋白的異常表達，包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA)受體、谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1(glutamate transporter 1，GLT-1)及NMDA受體，降低谷氨酸蓄積過多引起的興奮性神經(jīng)毒性，從而改善乙醇誘導的認知功能障礙小鼠的學習記憶行為表現(xiàn)。

2 對抑郁癥的作用

抑郁癥(depression disorder)是一種持續(xù)而嚴重的精神疾病，其臨床表現(xiàn)以精神低落為主，并伴有焦躁不安、活力喪失以及注意力減退等癥狀，嚴重者會出現(xiàn)自殘及自殺行為。抑郁癥在2020年取代冠心病，成為世界第二大負擔疾病[19]。在世界自殺人群中，抑郁癥患者已占到了三分之二，預估到2030年，抑郁癥將成為全球最大的死亡原因[20,21]。抑郁癥作為一種多因素疾病，其發(fā)病機制主要有炎癥假說、谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)異常假說、神經(jīng)營養(yǎng)因子假說以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸異常假說等[22-25]。

研究證實[25]低劑量石菖蒲提取精油對小鼠自主活動不具有顯著影響，并且在此前提下，它們能夠調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能與5-羥色胺能系統(tǒng)，改變抑郁模型小鼠在懸尾實驗中的行為表現(xiàn)，產(chǎn)生一定的抗抑郁樣效應。同樣，Wang等[27]通過評價石菖蒲超臨界萃取物，證實在萃取物藥液的作用下，抑郁模型大鼠的抑郁樣行為癥狀也得到不同程度的改善。β-細辛醚能夠顯著增加慢性不可預知溫和應激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)誘發(fā)的抑郁癥大鼠糖水消耗量；并且在懸尾行為測試中，β-細辛醚組與CUMS模型組大鼠相比，懸尾靜止時間降低了29%(P< 0.05)。除改善抑郁樣行為之外，他們通過對大鼠海馬CREB-ERK1/2-BDNF蛋白水平的測定，結(jié)果顯示CREB、ERK1/2磷酸化水平及BDNF水平均顯著增加，RT-PCR實驗結(jié)果與WB結(jié)果相一致，所以β-細辛醚改善CUMS大鼠體重降低、缺氧以及明顯的抑郁樣行為，可能的機制是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活表現(xiàn)出抗抑郁作用[28]。同樣，有研究[29]發(fā)現(xiàn)α-細辛醚也能夠通過調(diào)節(jié)抑郁小鼠海馬p-CREB水平能夠減輕抑郁樣行為。不過Chellian等[30]研究發(fā)現(xiàn)α-細辛醚能使小鼠在懸尾實驗中能夠激發(fā)雙向作用，即在較低劑量(15和20 mg/kg，i.p.)出現(xiàn)抗抑郁樣作用，在相對較高劑量(50和100 mg/kg，i.p.)下則出現(xiàn)了抑郁樣行為。他們提示低劑量α-細辛醚的抗抑郁作用可能是通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能(α1和α2腎上腺素受體)和5-羥色胺能系統(tǒng)(特別是5-HT1A受體)介導。調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)是現(xiàn)今治療抑郁癥藥物的主要作用機理，α-細辛醚能夠調(diào)節(jié)5-羥色胺能系統(tǒng)的研究結(jié)論，以及β-細辛醚對抑郁樣行為的顯著改善作用，這意味著α-和β-細辛醚可以作為改善抑郁癥的潛在化合物開發(fā)并值得進一步研究。

3 對帕金森病的作用

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種與年齡相關的常見于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜息性震顫、運動遲緩、癡呆、步態(tài)紊亂和姿勢不穩(wěn)為主要臨床表現(xiàn)[31]。帕金森病病因復雜，尚無統(tǒng)一明確的發(fā)病機制，但多數(shù)研究認為與氧化應激、炎性反應相關[32,33]。帕金森病主要的病理改變特征是黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失以及α-突觸核蛋白(α-synuclein)沉積。

早在1965年Dandiya等[34]通過觀察大鼠行為，提出細辛醚預處理能夠完全消除tremorine(三尖杉堿，一種毒蕈堿激動劑)引起的帕金森病樣癥狀，如頭部和四肢震顫、肌力低下和肌肉僵硬，認為可將細辛醚作為抗帕金森藥物進一步研究并探討其作用機制。近年來，Huang等[35-38]于2014年至2017年豐富了β-細辛醚抗帕金森病的作用機制。起初，通過β-細辛醚與Levodopa(左旋多巴，帕金森治療藥物)聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn)，β-細辛醚能夠通過調(diào)節(jié)DA降解酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)活性和多巴胺(DA)代謝而影響左旋多巴向DA的轉(zhuǎn)化[35]；后來發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能夠下調(diào)自噬相關蛋白Beclin-1和LC3B表達，增加P62蛋白表達來發(fā)揮作用[36]；另外他們還認為β-細辛醚夠通過調(diào)節(jié)血腦屏障P-糖蛋白和緊密連接蛋白，促進左旋多巴進入腦內(nèi)，提高大鼠紋狀體多巴胺水平[37]?？傊?細辛醚作用效果是積極的，它能通過提高血腦屏障通透性，下調(diào)自噬相關蛋白對帕金森病起到輔助治療作用。Zhang等[39]以MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)誘導的PD小鼠模型和體外培養(yǎng)的SH-SY5Y細胞為模型，觀察β-細辛醚對PD的影響，認為β-細辛醚通過調(diào)節(jié)肺腺癌轉(zhuǎn)移相關轉(zhuǎn)錄1(MALAT 1)和α-synuclein的表達，在體內(nèi)和體外PD模型中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。同樣，Kim等[40]通過將α-細辛醚作用于MPTP誘導的PD小鼠模型以及以脂多糖(LPS)刺激的BV-2小膠質(zhì)細胞模型，發(fā)現(xiàn)α-細辛醚能減輕帕金森病小鼠行為缺陷，并認為可能機制是通過抑制NF-κB而減輕小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥實現(xiàn)的。

4 對癲癇的作用

癲癇(epilepsy)是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的一種慢性疾病。即刻早期基因c-fos作為神經(jīng)功能活動的代謝產(chǎn)物，c-fos基因及FOS蛋白的表達被認為在癲癇發(fā)病機制中有重要作用[41]。此外，癲癇被認為是腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(glutamate，Glu)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)平衡失調(diào)的結(jié)果，谷氨酸脫羧酶(GAD)是Glu脫羧形成GABA的關鍵限速酶，GAD的活性對該平衡狀態(tài)也有主要作用[42]。Fu等[43]通過β-細辛醚作用于青霉素點燃致癲癇大鼠，發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能激活大鼠額葉皮質(zhì)中c-fos基因從而明顯提高FOS的表達，還能夠降低谷氨酸脫羧酶GAD 65的表達，并且呈明顯的劑量-效應關系。在化學作用(N-甲基-D-天門冬氨酸、毛果蕓香堿)和電作用(最大電休克)誘導癲癇試驗中[44]，α-細辛醚能夠延緩陣攣和強直性發(fā)作，降低試驗小鼠死亡率。α-細辛醚還能夠通過增強GABA能抑制作用而抑制海馬神經(jīng)元的活動，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗癲癇作用[45]，上文有研究也提到α-細辛醚能夠?qū)π∈蠛ｑR內(nèi)Glu水平產(chǎn)生一定的影響[18]，可以認為α-細辛醚能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，維持二者平衡水平。所以，He等[46]認為α-細辛醚具有較好的神經(jīng)保護作用和低毒性，有望成為一種新的芳香烯丙醇類抗驚厥藥物，作為抗癲癇藥物具有很大的開發(fā)潛力。

表1 α-細辛醚和β-細辛醚抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機制Table 1 Mechanism of α-asarone and β-asarone anti-nervous system diseases

續(xù)表1(Continued Tab.1)

續(xù)表1(Continued Tab.1)

5 對腦缺血再灌注損傷的作用

腦卒中(cerebral stroke)，包括出血性卒中(腦出血)和缺血性卒中(腦梗死)，其中缺血性卒中占比約85%[47]。急性缺血性腦卒中的治療方法可分為溶栓治療和神經(jīng)保護治療兩大類[48]。目前，溶栓治療藥物重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是FDA獲批臨床用于治療急性缺血性腦卒中、深靜脈血栓及其他血管疾病的藥物[49]。由于急性缺血性腦卒中本身是一種復雜的生理病理破壞性疾病，缺血后再灌注會引起缺血組織的繼發(fā)性損傷和功能障礙，造成更加嚴重的病理反應[50]。所以近年來，國內(nèi)外研究偏向于尋找神經(jīng)保護治療方法及機制探討。傳統(tǒng)開竅藥石菖蒲作為天然藥物，其活性物質(zhì)α-和β-細辛醚在缺血再灌注損傷中發(fā)揮的顯著作用得到了國內(nèi)外研究的重視。

α-和β-細辛醚憑借其揮發(fā)油特性，能夠從血液快速透過血腦屏障入腦，作用于缺血部位。研究證實[51-54]，α-細辛醚、β-細辛醚均能夠降低大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型大/小鼠腦組織含水量，減輕腦水腫，減少梗死面積，降低動物死亡率以及改善神經(jīng)行為學評分，對腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion，I/R)小鼠起保護作用。在體外實驗中[50,53]，也發(fā)現(xiàn)α-和β-細辛醚能夠改善氧糖剝奪/復糖復氧(oxygen-glucose deprivation/reperfusion，OGD/R)導致的細胞凋亡與死亡，對海馬神經(jīng)元細胞、星形膠質(zhì)細胞均有保護作用。由于α-和β-細辛醚在改善缺血再灌注損傷相關研究有限，下文所述主要通過現(xiàn)已明確的改善機制與α-和β-細辛醚在急性缺血性腦卒中各級聯(lián)反應中的潛在機制結(jié)合進行討論。

5.1 通過緩解能量代謝及離子代謝障礙發(fā)揮作用

腦最為代謝最為活躍的器官，自身能量和氧儲備量最少，所以腦對缺血、缺氧損傷極為敏感[55]。腦缺血后，腦組織氧糖缺乏并引發(fā)能量代謝障礙，依靠ATP轉(zhuǎn)運的離子泵活性因能量障礙受到抑制，同時因為鉀泵、鈣泵活性降低，使大量K+，Ca2+內(nèi)流，由于滲透壓作用，大量水被攝入從而導致腦水腫。研究[56]證實β-細辛醚能夠提高I/R小鼠的耐缺氧能力，增加耐缺氧死亡時間。線粒體作為為機體提供能量的來源，在缺血再灌注損傷發(fā)生時，線粒體能量代謝異常。經(jīng)過β-細辛醚處理OGD/R的原代海馬神經(jīng)元，JNK磷酸化水平降低，神經(jīng)元線粒體內(nèi)細胞色素C(Cyt C)趨于正常，從而降低caspase級聯(lián)反應誘導的細胞凋亡，對損傷海馬神經(jīng)元起到了很好的保護作用[57]。當腦內(nèi)ATP逐漸耗竭，能量代謝障礙會直接抑制細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，同時使神經(jīng)元去極化，電壓依賴性與配體門控性Ca2+通道激活，造成大量Ca2+內(nèi)流。Ca2+水平紊亂又可以影響線粒體內(nèi)ATP生成障礙，形成惡循環(huán)，進一步加重損傷。研究[50]發(fā)現(xiàn)β-細辛醚作用的I/R大鼠，其海馬體中的Na+-K+-ATP酶活性顯著升高，并且在體外實驗[58,52]中也發(fā)現(xiàn)，β-細辛醚可以降低PC12細胞Ca2+水平以及降低線粒體膜電位，通過調(diào)節(jié)離子通道改善細胞損傷。

5.2 通過降低興奮性毒性發(fā)揮作用

Ca2+水平的升高會刺激突觸素蛋白釋放過多谷氨酸，引起谷氨酸受體過度活化，使神經(jīng)元過度興奮，從而導致神經(jīng)元潰變、死亡[18]。NMAD受體作為谷氨酸離子型受體，β-細辛醚能夠調(diào)節(jié)NMDA受體的表達，增強突觸素(SYN)在細胞內(nèi)的表達，對谷氨酸損傷的PC12細胞有一定的保護作用[59]。另一項動物實驗[18]發(fā)現(xiàn)，α-細辛醚也能夠改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性毒性引起的神經(jīng)疾病，它能夠調(diào)節(jié)Ca2+濃度，對谷氨酸受體(AMPA、NMDA)、轉(zhuǎn)運體GLT-1以及控制釋放谷氨酸的突觸素蛋白(SYN Ⅰ)來維持谷氨酸的濃度。谷氨酸作為引起興奮性神經(jīng)毒性的主要神經(jīng)遞質(zhì)，在認知功能障礙、癲癇這兩類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也有關鍵影響，所以α-細辛醚與β-細辛醚的降低興奮性毒性的作用，具有廣泛的應用領域及研究價值。

5.3 通過降低自由基氧化應激發(fā)揮作用

腦缺血時，抗氧化防御系統(tǒng)活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)蓄積過多，攻擊機體，參與抗氧化的內(nèi)源性酶，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、過氧化氫酶(catalase，CAT)等引起缺血部位氧化應激[60]。有研究者[61]表示再灌注后腦內(nèi)抗氧化穩(wěn)態(tài)的恢復可能有助于腦缺血損傷的恢復。Yang等[51]首先通過對缺血再灌注損傷小鼠神經(jīng)功能缺損評分以及握力的行為學測試，發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能夠?qū)p傷大鼠行為表現(xiàn)起到顯著的改善作用。其次他們通過測定內(nèi)源性抗氧化酶乳酸脫氫酶(LDH)、谷胱甘肽(GSH)含量、GSH-Px活性、谷胱甘肽還原酶(GR)活性、CAT以及Na+-K+-ATP酶來評估氧化應激，發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能夠使各酶水平均明顯恢復。可見β-細辛醚通過增加與病變發(fā)病相關的抗氧化活性，從而增強腦缺血防御機制。Manikandan等[62]通過研究α-細辛醚對噪音引起的大鼠腦內(nèi)抗氧化酶的影響，發(fā)現(xiàn)α-細辛醚能調(diào)節(jié)模型大鼠SOD、CAT、GSH-Px、GSH、維生素C、維生素E和蛋白質(zhì)硫醇含量高低而起到有效的保護作用。

5.4 通過抑制炎性因子的表達發(fā)揮作用

氧自由基和其他信使激活炎性細胞因子，釋放趨化因子，上調(diào)黏附分子，在白細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用下，白細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞，從而阻塞微血管，導致微血管閉塞而引發(fā)“無復流現(xiàn)象”[63]。炎性反應作為一把雙刃劍，在病理條件下，炎性因子在協(xié)調(diào)天然和獲得性免疫反應中起關鍵作用，其引起的炎性反應對機體穩(wěn)態(tài)起著保護性效應，同時過度的炎性反應又能夠損傷機體[64]。腦缺血時，氧自由基累積，炎性反應增加，激活的白細胞在微血管內(nèi)聚集，釋放大量的炎性介質(zhì)和細胞因子，使更多的中性粒細胞聚集到炎性反應部位，從而加重炎癥反應，造成惡性循環(huán)[65]。Chang等[66]通過研究SH-SY5Y細胞炎性反應及自噬作用，發(fā)現(xiàn)β-細辛醚可抑制炎性細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的產(chǎn)生，保護細胞免受Aβ25-35誘導的炎性反應。α-細辛醚是一種很有前途的神經(jīng)保護劑，可以用于預防和治療小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥狀態(tài)，因為有研究[67]在體內(nèi)/體外實驗中發(fā)現(xiàn)，α-細辛醚能夠阻斷NF-κB激酶即IκB-α和β(inhibitor kappa B-α，β)在SE大鼠和原代培養(yǎng)細胞中的降解途徑，調(diào)節(jié)NF-κB轉(zhuǎn)錄水平，抑制小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥。Xu等[68]的研究結(jié)論與該研究結(jié)果相一致，另外他們認為α-細辛醚減輕炎癥是通過抑制NF-κB信號通路減少了炎性因子TNF-α、IL-1β的產(chǎn)生。

5.5 通過保護血腦屏障發(fā)揮作用及其他作用

上述各級聯(lián)反應的作用下，特別是在炎性反應中聚集的白細胞能夠釋放氧自由基、蛋白水解酶等直接損傷腦毛細血管內(nèi)皮細胞，破壞血腦屏障。血腦屏障作為保持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起其結(jié)構與功能的變化。病理狀態(tài)下，血腦屏障的內(nèi)皮細胞間緊密連接開放，使得屏障的通透性增加，從而產(chǎn)生腦水腫造成神經(jīng)元損傷，導致腦組織嚴重破壞。有觀點[69]認為，若降低血腦屏障通透性，阻止大分子物質(zhì)通過血腦屏障，將能夠保護血腦屏障，改善腦缺血再灌注損傷。雖然已有研究[70]證實石菖蒲及石菖蒲揮發(fā)油成分能夠保護血腦屏障，降低腦缺血再灌注損傷，但也有結(jié)果[71,37]表明α-與β-細辛醚能使內(nèi)皮細胞皺縮，緊密連接疏松，從而增加血腦屏障的通透性，輔助藥物進入腦組織，這與上述研究機制相矛盾。所以，α-和β-細辛醚對于血腦屏障是否具有保護作用還需要進一步研究來證實。

除此之外，α-和β-細辛醚在擴張血管以及抗血栓中也發(fā)揮重要作用。有研究表明β-細辛醚和α-細辛醚都能夠抗血小板聚集[72,73]。另外，內(nèi)皮素、去甲腎上腺素(NE)、降鈣素基因相關肽(CGRP)等作為調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張的重要因子，β-細辛醚能降低內(nèi)皮素含量，升高CGRP表達[74]，降低NE含量[75]?？傊?，α-和β-細辛醚可以通過擴張血管，降低病理條件下血小板聚集，從而使血管平滑肌舒張，改善組織血液供應，起到一定的抗血栓作用。

6 討論與展望

石菖蒲揮發(fā)油主要成分α-和β-細辛醚的藥理作用廣泛，由于其高脂溶性，它們極易通過血腦屏障分布于腦組織，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面展示了廣泛藥理活性。近年來，國內(nèi)外學者對于α-和β-細辛醚作用機制進行了系統(tǒng)的研究，證實了它們具有抗認知功能障礙、抗抑郁、抗帕金森、抗癲癇和抗缺血性腦卒中的顯著作用。臨床已將α-細辛醚用于支氣管哮喘、慢性支氣炎、肺炎及其它呼吸道疾病的治療，其抗血小板和抗血栓作用也在冠心病、心肌梗死以及肺栓塞的治療中發(fā)揮了優(yōu)勢[76]。此外，β-細辛醚通過誘導癌細胞凋亡，對結(jié)腸癌、直腸癌顯示出有效的抗腫瘤活性[77]。然而，對α-和β-細辛醚開發(fā)與應用還需要解決一系列問題。首先，α-和β-細辛醚雖然具有吸收快、分布快的特點，但它們的口服生物利用度低，血漿中藥物消除的速度快，半衰期短；其次，β-細辛醚在機體內(nèi)約22%可轉(zhuǎn)變?yōu)棣?細辛醚(順式結(jié)構轉(zhuǎn)變?yōu)榉词浇Y(jié)構)，使得β-細辛醚的藥理作用變得不明確；另外，毒理學研究表明，α-和β-細辛醚具有致突變性、遺傳毒性和致畸性，臨床應用具有一定風險[78,79]。因此，可以對α-和β-細辛醚進行一定的化學結(jié)構修飾來提高藥物的穩(wěn)定性，改善α-和β-細辛醚的代謝過程，從而提高生物利用度；對其用藥安全及用藥劑量進行進一步評價，提高藥物作用的安全性和有效性；并且，還需要對現(xiàn)今有關α-和β-細辛醚致肝癌與抗癌的不同觀點進行進一步研究。總之，繼續(xù)深入開展對石菖蒲揮發(fā)油主要成分α-和β-細辛醚藥理活性等方面的研究將具有重要意義。