鹽酸?？颂婺崞委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床療效及對免疫功能的影響

陳昕，薛璐，王鳴，劉春梅，于麗麗，王松，孫梯業(yè)，周靜

(河北燕達(dá)醫(yī)院 a.腫瘤科，b.病案統(tǒng)計(jì)室，河北 三河 065201)

肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤疾病之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%[1]，但75%～80%的NSCLC患者確診時(shí)已為晚期，5年總生存率為15%～25%[2]?；熓谴蠖鄶?shù)晚期肺癌的主要治療手段，雖然可選擇的化療方案多樣，但患者不耐受以及耐藥問題的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，故單純化療效果欠佳[3]。目前靶向治療是臨床癌癥治療的新方向，靶向藥物進(jìn)入體內(nèi)后會使腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性死亡，且損傷正常組織的程度明顯減輕，患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，能夠有效提高癌癥患者生活質(zhì)量，延長生存期[4]。自2004年起，NSCLC的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)之間的關(guān)系逐漸被報(bào)道[5]。EGFR是一類與細(xì)胞增殖、分化、黏附及遷移等相關(guān)的多功能跨膜糖蛋白，其在機(jī)體內(nèi)的水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6]。通過對NSCLC臨床病理檢測發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變在NSCLC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[7]。目前EGFR-TKI在肺癌患者臨床治療中的應(yīng)用最為廣泛，對患者產(chǎn)生的影響也越來越大[8]。有研究報(bào)道，在完全切除的EGFR突變陽性的NSCLC患者中，輔助EGFR-TKIs可能是一種潛在的治療選擇[9]。鹽酸?？颂婺崞俏覈灾餮邪l(fā)的一種特異性選擇EGFR-TKI，作用機(jī)制類似于吉非替尼和厄洛替尼，通過高效性能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞侵襲和增殖，促進(jìn)肺癌細(xì)胞快速凋亡，延緩肺癌進(jìn)展速度，延長患者生存期，改善生活質(zhì)量，且價(jià)格低廉，易被患者接受[10]，但有關(guān)其對晚期NSCLC患者免疫功能影響的研究較少。本研究旨在探討鹽酸埃克替尼片靶向治療晚期NSCLC患者的臨床療效和對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2013年6月河北燕達(dá)醫(yī)院腫瘤科收治的225例經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者作為研究對象。根據(jù)治療方法不同分為靶向組(n=112)和化療組(n=113)，其中靶向組男58例、女54例，年齡30～83歲，平均(59±24)歲；TNM分期[11]：Ⅲa期43例，Ⅲb期35期，Ⅳ期 34例?；熃M男59例、女54例，年齡30～81歲，平均(56±25)歲；TNM分期：Ⅲa期43例，Ⅲb期 37期，Ⅳ期33例。兩組患者的性別、年齡、TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河北燕達(dá)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[12]中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，初治且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，并證實(shí)為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者；②年齡≥30歲，均有可測量的病灶，既往未行相關(guān)治療；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；④患者無嚴(yán)重心、肝、腎、腦等重要器官障礙；⑤入組時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移者；⑥對本研究所用藥物成分無禁忌；⑦基因檢測EGFR為突變型；⑧患者及其家屬均同意參與本研究；⑨所有患者依從性良好，配合治療，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者；②妊娠期婦女；③對所用抗癌藥物過敏；④精神性疾病無法配合治療；⑤自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑥存在放化療禁忌證。

1.3治療方法 靶向組患者給予鹽酸埃克替尼片(浙江貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：A190404，規(guī)格：125 mg/片)125 mg口服治療，每日3次，持續(xù)服藥至患者無法耐受不良反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)停藥，改用吉非替尼片(英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號：190203)250 mg，口服，每日1次。化療組患者采用培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：0611804032，規(guī)格：100 mg/支)聯(lián)合順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：FA4A9019B，規(guī)格：10 mg/支)化療方案：培美曲塞推薦劑量為500 mg/m2，僅可靜脈滴注，臨用前用0.9%氯化鈉注射液20 mL溶解后，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注超過10 min，21 d為1個(gè)周期，在每周期的第1天給藥。順鉑推薦劑量為75 mg/m2，培美曲塞滴注結(jié)束后30 min開始滴注，滴注時(shí)間超過2 h。接受順鉑治療前或后應(yīng)有適宜的水化方案，21 d為1個(gè)周期，治療結(jié)束3個(gè)月后評價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)，后續(xù)采用同樣的治療方法進(jìn)行治療。

1.4觀察指標(biāo) 所有患者均于治療前及治療結(jié)束3個(gè)月后，于清晨5∶00采集空腹靜脈血3～5 mL，采用CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司生產(chǎn)]檢測CD4+和CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。首次治療前1周內(nèi)完成胸部X線或CT及頭顱CT、骨掃描等影像學(xué)檢查，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、血生化和血清CD4+、CD8+水平，治療結(jié)束后3個(gè)月評價(jià)療效，以后每3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查胸腹部CT、頭顱磁共振成像、骨掃描等檢查及血常規(guī)、血生化和血清CD4+、CD8+等檢驗(yàn)，1年后每年復(fù)查1次，必要時(shí)可6個(gè)月復(fù)查1次，出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時(shí)隨時(shí)復(fù)查，治療前后影像學(xué)檢查方法一致。所有患者均觀察至隨訪結(jié)束，隨訪結(jié)束時(shí)間為2016年6月30日。本研究僅對患者治療3年后的臨床治療效果和免疫功能進(jìn)行評價(jià)，若患者病情沒有進(jìn)展，則采用最后一次聯(lián)系患者的時(shí)間進(jìn)行計(jì)算。無進(jìn)展生存期：開始治療至首次記錄腫瘤進(jìn)展的時(shí)間或死亡時(shí)間；總生存期：開始治療至任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療3年后，根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]評定腫瘤控制效果：完全緩解，治療后原有病灶完全消失并維持時(shí)間超過4周；部分緩解，治療后病灶體積縮小>50%并維持時(shí)間超過4周，且未發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶；病情穩(wěn)定，治療后病灶縮小25%～50%，且未出現(xiàn)新的腫瘤病灶；病情進(jìn)展，治療后病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%，總緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

至2016年6月30日末次隨訪時(shí)間，225例患者中，有27例失訪，失訪率為12.00%，其中靶向組13例、化療組14例。

2.1兩組患者的臨床療效比較 靶向組的疾病控制率顯著高于化療組[67.68%(67/99)比38.38%(38/99)](χ2=17.053，P<0.001)，總緩解率高于化療組[42.42%(42/99)比21.21%(21/99)](χ2=10.267，P=0.010)，靶向組的臨床療效優(yōu)于化療組(Z=3 297.000，P<0.001)。見表1。

表1 兩組晚期NSCLC患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者治療前后血清T細(xì)胞亞群水平比較 治療前后血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)，兩組治療前后各指標(biāo)變化幅度不同，化療組治療后各指標(biāo)低于治療前，靶向組高于治療前，且靶向組高于化療組。見表2。

2.3兩組患者無進(jìn)展生存期比較 靶向組的無進(jìn)展生存期為25.8個(gè)月(95%CI22.1～28.7個(gè)月)，化療組的無進(jìn)展生存期為16.5個(gè)月(95%CI13.5～20.4個(gè)月)，靶向組的無進(jìn)展生存期明顯長于化療組(χ2=6.799，P=0.009)，見圖1。

2.4兩組患者的總生存期比較 靶向組的總生存期為36.0個(gè)月，化療組的總生存期為16.8個(gè)月，靶向組的總生存期顯著長于化療組(χ2=12.624，P=0.002)，見圖2。198例患者中有20例死亡，156例帶瘤生存，22例無瘤生存。靶向組99例患者中，

表2 兩組晚期NSCLC患者治療前后血清T細(xì)胞亞群水平比較

NSCLC:非小細(xì)胞肺癌

NSCLC:非小細(xì)胞肺癌

無1例死亡，3年生存率為100.00%(99/99)；化療組99例患者中，79例仍然存活，3年生存率為79.80%(79/99)，20例死于肺癌進(jìn)展，3年死亡率為20.20%(20/99)。靶向組的3年生存率高于化療組(χ2=22.247，P<0.001)。

3 討 論

NSCLC是最常見的肺癌類型，其病因復(fù)雜，與吸煙、電離輻射、遺傳等因素有關(guān)，早期無明顯癥狀，約75%的患者到院時(shí)已處于中晚期，臨床尚無有效的治療手段。近年來，隨著分子靶向藥物研究的深入，NSCLC治療取得了較大突破。其中，分子靶向治療是通過針對性抑制基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞增殖分化，從而延緩腫瘤病灶的進(jìn)展。EGFR-TKI屬于一種新型的分子靶向治療藥物，其能與ATP競爭性結(jié)合，且能作用于EGFR受體酪氨酸區(qū)域，有助于抑制酪氨酸磷酸化和腫瘤的增殖、生長，對改善患者癥狀、生活質(zhì)量均具有良好的效果[14]。

目前，EGFR-TKI已成為EGFR敏感突變陽性晚期肺癌患者常用的治療方法之一。我國自主研發(fā)的EGFR-TKI鹽酸埃克替尼片已于2014年11月13日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于EGFR敏感性突變的晚期NSCLC患者，其主要通過抑制EGFR的酪氨酸激酶活性、阻斷信號傳遞、抑制肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抑制腫瘤的作用，從而緩解肺癌患者的臨床癥狀，提高生存率[15]。董燕等[16]研究表明，?？颂婺釋GFR21外顯子突變和19外顯子缺失突變的晚期NSCLC患者治療效果顯著。裴斐等[17]認(rèn)為，鹽酸?？颂婺嵋痪€治療晚期NSCLC能延長患者生存期，改善預(yù)后生活質(zhì)量。

現(xiàn)階段，臨床治療晚期NSCLC仍以化療為主，培美曲塞聯(lián)合鉑類被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[18]。培美曲塞是一種含有吡咯嘧啶基團(tuán)的新型多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，為第三代抗腫瘤新藥，主要通過破壞癌細(xì)胞內(nèi)葉酸正常代謝而達(dá)到控制腫瘤生長的目的[19]。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌作用，可對腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制起到抑制作用，并可損傷腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤效果。本研究結(jié)果顯示，靶向組的疾病控制率、總緩解率、3年生存率均顯著高于化療組(P<0.01)，說明鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR基因突變晚期NSCLC患者效果比較理想，有助于提高臨床療效，促進(jìn)患者早期恢復(fù)。這與Miyauchi等[20]的研究結(jié)果基本一致。故推測，鹽酸?？颂婺峥赡芡ㄟ^選擇性抑制ATP與EGFR酪氨酸激酶結(jié)合，從而有效降低EGFR-TKI的生物活性，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，有助于阻止肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡，提高靶向藥物治療的準(zhǔn)確性[21]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[22]。有學(xué)者報(bào)道，NSCLC在發(fā)生和發(fā)展過程中常會導(dǎo)致患者免疫功能下降，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象，從而促進(jìn)NSCLC的發(fā)生發(fā)展[23]，故在治療過程中，對患者免疫機(jī)制的修復(fù)也成為抗癌的重要手段[24]。機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群主管細(xì)胞免疫，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，其細(xì)胞功能取決于T淋巴細(xì)胞總值(CD3+)及其亞群(CD4+、CD8+)的相對組成。正常情況下，亞群間互相拮抗達(dá)到平衡，免疫失衡時(shí)，易引發(fā)疾病。CD3+CD4+T細(xì)胞和CD3+CD8+T細(xì)胞是兩類重要的T淋巴細(xì)胞，其中前者能夠分泌多種細(xì)胞因子并啟動免疫應(yīng)答、發(fā)揮抗腫瘤作用；后者能夠抑制細(xì)胞免疫功能。當(dāng)CD4+/CD8+T細(xì)胞比例降低時(shí)，細(xì)胞免疫功能受到抑制，進(jìn)而造成癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[25]。王小磊和劉微微[26]報(bào)道，鹽酸?？颂婺峥梢源龠M(jìn)T細(xì)胞亞群的分化和白細(xì)胞介素-2的分泌，有利于機(jī)體發(fā)揮免疫作用，同時(shí)加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能、激活自然殺傷細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體發(fā)揮免疫功能，從而提高自然殺傷細(xì)胞活性和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞比例。有研究表明，埃克替尼在發(fā)揮抗癌治療的同時(shí)不會損傷患者機(jī)體，且可通過下游的靶分子作用增強(qiáng)患者的免疫機(jī)制的應(yīng)答，T淋巴細(xì)胞是機(jī)體發(fā)揮細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞，CD4+能加強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能，CD8+能抑制細(xì)胞免疫的過程[27]。本研究結(jié)果顯示，治療后，靶向組的CD4+、CD8+表達(dá)水平均顯著高于化療組(P<0.01)，說明?？颂婺峥捎行Ц纳仆砥贜SCLC患者的免疫功能，與王小磊和劉微微[26]的研究結(jié)果基本一致，故推測鹽酸?？颂婺崞苡行д{(diào)節(jié)和強(qiáng)化患者的免疫功能，有效控制腫瘤細(xì)胞的增殖，對正常細(xì)胞的影響較小[28]，同時(shí)也能促進(jìn)血清T淋巴細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的表達(dá)水平，參與正向免疫調(diào)節(jié)[29]，減少腫瘤負(fù)荷，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫功能，具有調(diào)節(jié)晚期NSCLC患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的保護(hù)作用，從而提高患者臨床治療效果。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崞委烢GFR突變型晚期NSCLC患者有助于提高臨床療效和血清T細(xì)亞群表達(dá)水平，安全性、依從性較高。但本研究的樣本量較少，僅對?？颂婺岚邢蚝鸵痪€化療對晚期NSCLC患者治療3年后的臨床效果和免疫功能進(jìn)行對比，缺乏與二代、三代靶向藥物(吉非替尼、奧西替尼等)臨床治療效果的比較，今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。