一氧化二氮(N2O)濫用導(dǎo)致神經(jīng)損傷的臨床特點(diǎn)分析

劉彩霞，陳秋惠，田智敏，史寶和，孫 維

一氧化二氮(nitrous oxidetoxicity，N2O)是一種無(wú)色有甜味的短效吸入性全身麻醉劑。1799年英國(guó)化學(xué)家漢弗萊戴維發(fā)現(xiàn)了其止痛和鎮(zhèn)靜的麻醉作用，最早作為麻醉藥品在口腔科手術(shù)中應(yīng)用。N2O的另一個(gè)用途是在咖啡店或蛋糕店做奶油的發(fā)泡劑，通常被壓縮成液態(tài)封裝在鋁制或鋼制的耐壓瓶里。近年來(lái)，這種不起眼的化學(xué)物質(zhì)，被一些KTV、酒吧或夜場(chǎng)當(dāng)成了尋求刺激的“嗨藥”。因其廉價(jià)易得，逐漸受到一些青少年的“青睞”，危害越來(lái)越大。一氧化二氮濫用可導(dǎo)致中毒，最終出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)損害，嚴(yán)重威脅年輕人的生命健康。我們收集了8例濫用N2O導(dǎo)致神經(jīng)損傷的病例，本文對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017年-2019年遼寧省人民醫(yī)院與吉林大學(xué)第二醫(yī)院共診治的一氧化二氮中毒患者8例，其中男4例，女4例，發(fā)病無(wú)明顯性別差異。8例患者年齡為19～35歲，平均年齡為24.88歲。其中2例有職業(yè)暴露史，4例有N2O濫用史，平均暴露時(shí)間為半年。8例患者均否認(rèn)胃腸疾病病史，否認(rèn)其他藥物、毒物、化學(xué)物質(zhì)過(guò)量接觸史。

1.2 臨床癥狀及體征 8例患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)均受累，出現(xiàn)多發(fā)性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性神經(jīng)病的癥狀， 5例患者還累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)類似中毒性腦病的癥狀以及脊髓亞急性聯(lián)合變性的表現(xiàn)，其中2例伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，出現(xiàn)大小便失禁，2例伴有神經(jīng)精神方面異常，表現(xiàn)為記憶力下降、抑郁、譫妄，偶有視幻覺(jué)和聽(tīng)幻覺(jué)。查體有深淺感覺(jué)不同程度的減退，Romberg征睜眼閉眼均不穩(wěn)，下肢腱反射減弱，后期發(fā)展為腱反射亢進(jìn)、Babinski征陽(yáng)性、寬基共濟(jì)失調(diào)性步態(tài)等。

1.3 輔助檢查 8例患者維生素B12均減低，同型半胱氨酸均升高，壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體及胃泌素分泌細(xì)胞抗體檢測(cè)均為陰性，其中3例患者化驗(yàn)血常規(guī)示紅細(xì)胞、血紅蛋白均減少，平均紅細(xì)胞體積均大于100FL，呈巨幼細(xì)胞性貧血改變。2例患者行胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎，其余6例患者未檢查胃鏡。4例患者頭部磁共振出現(xiàn)腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮，2例患者頸髓磁共振表現(xiàn)為下頸段在MRI-T2WI為高信號(hào)，軸位上為“倒V”征。3例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅正?；蚪档汀?/p>

1.4 治療及預(yù)后 8例患者自住院后避免一氧化二氮接觸，應(yīng)用維生素B12(500 μg，每日一次，肌注)、甲鈷胺(0.5 mg，每日一次，肌注)或腺苷鈷胺(1.5 mg，每日一次，肌注)等治療2 w后改為口服，同時(shí)配以葉酸、奧拉西坦、胞磷膽堿、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子等藥物及康復(fù)治療，神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀有不同程度緩解。3 m后復(fù)查，8例患者生理功能基本恢復(fù)正常(見(jiàn)表1)。

表1 8例N2O濫用導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者的臨床資料

2 討 論

一氧化二氮(N2O)又稱“笑氣”，是一種無(wú)色有甜味的短效吸入性全身麻醉劑，因該氣體可使人喪失痛覺(jué)、產(chǎn)生欣快感，一些青年人把吸入“笑氣”作為尋求刺激的一種方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在新西蘭、美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家，一生中使用N2O的人高達(dá)29.4%～38.6%，濫用者平均年齡在24.3歲左右[1]，青少年“笑氣”濫用率已達(dá)12%～20%之高[2]。流行病學(xué)研究顯示一氧化二氮可能是導(dǎo)致不育、流產(chǎn)、胎兒畸形、腫瘤的危險(xiǎn)因素[3]。隨著媒體對(duì)中國(guó)留學(xué)生海外吸“笑氣”成癮的相關(guān)報(bào)道日益增多，我國(guó)逐漸意識(shí)到 “笑氣”濫用的嚴(yán)重危害。

吸入的“笑氣”不與血紅蛋白結(jié)合，僅以物理狀態(tài)溶解于血液中，絕大多數(shù)以原形隨呼吸排出體內(nèi)，只有少量經(jīng)皮膚蒸發(fā)，微量會(huì)在尿道或腸道中經(jīng)細(xì)菌的生物作用分解為氮和亞硝酸鹽等，并隨尿液、糞便排到體外。急性一氧化二氮中毒或高濃度一氧化二氮可以引起低血壓、肺損傷導(dǎo)致缺氧窒息等。因吸入一氧化二氮造成的“欣快感”持續(xù)時(shí)間很短，吸食者會(huì)反復(fù)吸入，根據(jù)道爾頓的分壓定律，吸入大量“笑氣”之后，同一時(shí)間內(nèi)，吸到肺里的氧氣就會(huì)相應(yīng)減少，長(zhǎng)期吸入就會(huì)出現(xiàn)慢性中毒，導(dǎo)致缺氧，繼而出現(xiàn)高血壓、心臟病及暈厥等，嚴(yán)重者有窒息的風(fēng)險(xiǎn)。另外，長(zhǎng)期吸入一氧化二氮可以引起貧血、顱腦病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、多發(fā)性周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)損害。嚴(yán)重的情況下會(huì)造成精神異常，如精神錯(cuò)亂、抑郁或嗜睡等，甚至導(dǎo)致死亡[4]。慢性N2O中毒與其影響維生素B12代謝有關(guān)。一氧化二氮可以氧化維生素B12中的鈷離子，使其成為其他鈷胺素類似物，并被優(yōu)先排出體內(nèi)，從而引起維生素B12缺乏并失活，經(jīng)過(guò)快速抑制蛋氨酸合成酶活性，使甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)減少等一系列酶促反應(yīng)導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血或髓鞘脫失。同時(shí)，通過(guò)一系列連鎖反應(yīng)，血漿中甲基丙二酰輔酶A和同型半胱氨酸蓄積，造成甲基丙二酸血癥或甲基丙二酸尿癥和高同型半胱氨酸血癥，并且呈劑量相關(guān)性[5]。正常情況下，當(dāng)體內(nèi)有大量的維生素B12儲(chǔ)備時(shí)，應(yīng)用一氧化二氮進(jìn)行麻醉不會(huì)引起上述臨床癥狀，通常僅發(fā)生于有潛在維生素B12缺乏的患者中[6,7]。Duque等認(rèn)為一氧化二氮在腸道中被維生素B12還原為氮?dú)?，隨之生成的羥基自由基可以使蛋氨酸合成酶失活從而導(dǎo)致髓鞘合成和代謝障礙[8]。一些研究者認(rèn)為一氧化二氮可以改變抗γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、5-羥色胺受體(5-HTR)和阿片受體等功能，產(chǎn)生包括神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)損害[9～11]。

一氧化二氮中毒患者既往都常有N2O濫用史或職業(yè)暴露史，因累及不同系統(tǒng)而臨床表現(xiàn)各異。累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)類似于脊髓病變?nèi)鐏喖毙月?lián)合變性、中毒性腦病、周圍神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)或錐體外系樣癥狀等；累及自主神經(jīng)系統(tǒng)常出現(xiàn)括約肌功能障礙或性功能障礙；神經(jīng)精神方面可表現(xiàn)為不同程度的抑郁、記憶力下降、譫妄、伴有視幻覺(jué)或聽(tīng)幻覺(jué)等?？偟膩?lái)說(shuō)N2O吸入量與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[1]。N2O致神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)患者血常規(guī)可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血的表現(xiàn)，如平均紅細(xì)胞體積正?；蛟龃蟆檠獫{維生素B12和甲硫氨酸水平下降、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高等，但該檢查不具有特異性。腦脊液生化檢查可有白細(xì)胞、蛋白輕度升高,也可完全正常。影像學(xué)方面根據(jù)其累及部位不同而不同，累及部位與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。N2O中毒累及顱腦，頭部MRI也可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性改變或腦溝裂變寬加深。脊髓受累時(shí)，多累及下頸段和上胸段的皮質(zhì)脊髓束和脊髓后索，在MRI-T2WI為高信號(hào)，軸位上為“倒V”征，增強(qiáng)掃描一般不強(qiáng)化。也有增強(qiáng)掃描軸位可見(jiàn)脊髓背側(cè)“強(qiáng)化倒V”征的報(bào)道[12]。肌電圖可表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端肌肉失神經(jīng)支配，神經(jīng)傳導(dǎo)速度可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低，誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)等。N2O中毒性神經(jīng)病的診斷需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查或神經(jīng)電生理檢查等。治療上應(yīng)避免繼續(xù)使用N2O并大量補(bǔ)充維生素B12[1]。患者恢復(fù)程度取決于神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度，大部分患者經(jīng)積極治療后生理功能可恢復(fù)正常，僅有少許患者留有后遺癥，個(gè)別患者生活不能自理，甚至出現(xiàn)心臟停搏、猝死。本文報(bào)道的8例患者均具有3 m到1 y的N2O接觸史，出現(xiàn)了中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)不同程度受累的臨床癥狀， 2例患者有神經(jīng)精神方面異常。實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)維生素B12均降低,同型半胱氨酸均升高；3例患者血常規(guī)出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血；4例患者頭部磁共振表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘改變及腦萎縮；2例患者頸髓磁共振表現(xiàn)為下頸段在MRI-T2WI為高信號(hào)，軸位上為“倒V”征；3例患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。8例患者均否認(rèn)胃腸疾病病史，結(jié)合壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體及胃泌素分泌細(xì)胞抗體檢測(cè)均為陰性，除外如內(nèi)因子缺乏或不足導(dǎo)致的惡性貧血、各種吸收障礙綜合征；該患無(wú)其他藥物、毒物或化學(xué)物質(zhì)過(guò)量接觸史，故除外上述物質(zhì)導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。8例患者應(yīng)用維生素B12、甲鈷胺或腺苷鈷胺等治療癥狀均具有不同程度緩解，預(yù)后較好，生理功能基本恢復(fù)正常。

可見(jiàn)，一氧化二氮濫用儼然成為精神麻醉藥品監(jiān)管的隱患，青少年長(zhǎng)期吸入一氧化二氮導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損傷已屢見(jiàn)不鮮，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中應(yīng)加以重視，詳問(wèn)病史，以防漏診。