DAST和醛反應(yīng)合成二氟甲基化合物研究

趙詩音 黃凌 王澤華 徐靜紅 高開力

摘? ? ? 要：實(shí)驗(yàn)涉及醛轉(zhuǎn)化成二氟甲基化合物研究，以幾種芳香族醛或肉桂醛為原料，溶于二氯甲烷溶劑，在無水無氧環(huán)境下，在室溫下慢慢滴入N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）試劑，反應(yīng) 3 h結(jié)束。反應(yīng)液緩慢倒入水中，調(diào)pH，分液，萃取，無水硫酸鈉干燥。濾液用旋蒸濃縮，通過柱層析分離。所得產(chǎn)物利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS進(jìn)行表征。

關(guān)? 鍵? 詞：DAST;氟化;醛;二氟甲基化合物

中圖分類號：O621.25? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）09-1888-04

Abstract： Synthesis of difluoromethyl compounds from DAST and aldehyde was studied. Taking several aromatic aldehydes or cinnamaldehyde as raw material，dichloromethane as solvent，under anhydrous and oxygen-free environment， N，N-diethylaminosulfur trifluoride（DAST） reagent was slowly added into the mixture at room temperature， and the reaction was finished after 3 h. Then the mixture was poured into water and was adjusted to pH 8 with NaHCO3. It was extracted by dichloromethane and dried with anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated by flash evaporation. It was purified by column chromatography eluting with petroleum ether and ethyl acetate as eluent to obtain product （1a-1f）. The obtained product was characterized by 1H NMR， 13C NMR， 19F NMR， ESI-MS.

Key words： DAST; Fluorination; Aldehyde; Difluoromethyl compounds

氟元素在醫(yī)藥、農(nóng)藥等生理活性物質(zhì)中占據(jù)了很重要的地位[1]。目前含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中大部分為含有氟原子和三氟甲基取代基的化合物，而對于氟原子以及三氟甲基化合物的引入和研究已比較廣泛。二氟甲基（—CHF2）比三氟甲基更能顯著地增強(qiáng)有機(jī)分子化合物的生理活性[2]，含二氟甲基的化合物在新型醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)新的應(yīng)用很廣泛[3]。二氟甲基除了表現(xiàn)出氟原子的模擬效應(yīng)和阻礙效應(yīng)之外，還表現(xiàn)在二氟甲基中的氫原子還可以作為氫鍵供體，進(jìn)一步提高藥效，同時(shí)和氫離子相比，氟離子是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，可與生物體內(nèi)的酶相互結(jié)合，產(chǎn)生有效的生理效果[4]。

已經(jīng)開發(fā)了幾種制備含CF2H化合物的方法，比如醛與SF4、N，N-二乙氨基三氟化硫（DAST）和DAST的衍生物的脫氧氟化[5]。 鎂引發(fā)下氯硅烷與二氟甲基硫醚、亞砜和砜發(fā)生還原二氟甲基化[6-7]，所以可以利用二氟甲基苯基砜親核引入CF2H基團(tuán)與羰基化合物發(fā)生二氟甲基化反應(yīng)[8]。也可以利用（二氟甲基）二甲基苯基硅烷、（氯二氟甲基）三甲基硅烷和羰基化合物發(fā)生直接親核二氟甲基化[9]。利用二氟甲烷亞磺酸鋅（DFMS）、二氟甲烷亞磺酸鈉，發(fā)生自由基反應(yīng)引入二氟甲基[10]。MIDDLETON[11]領(lǐng)導(dǎo)的小組于1975年開發(fā)了二乙氨基硫三氟化硫（DAST）氟試劑，HARTWIG[12]小組和PRAKASH[13]小組分別使用TMSCF2H試劑和三丁基二氟甲基錫試劑n-Bu3SnCF2H在銅鹽催化下實(shí)現(xiàn)了碘苯類底物的二氟甲基化。BARAN[14]小組在過氧化叔丁醇為引發(fā)劑的條件下與多種芳烴及雜環(huán)化合物反應(yīng)成功地引入二氟甲基，制備了含二氟甲基結(jié)構(gòu)的亞磺酸鋅鹽（DFMS）。此外南京大學(xué)的俞壽云課題組[15]、中國科技大學(xué)的王細(xì)勝課題組[16]均成功實(shí)現(xiàn)了二氟甲基的引入。

DAST試劑，是二乙胺基三氟化硫， 較重要的氟化試劑之一[17-18]。DAST試劑常溫下是液體，在干燥情況下室溫或冰箱能長期保存，分解溫度為90 ℃，爆炸溫度為147 ℃，對水敏感，遇水會分解，因此在使用時(shí)應(yīng)注意無水環(huán)境，否則會有爆炸的危險(xiǎn)。DAST試劑能將羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟取代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)化為二氟取代化合物，對羧酸以及其衍生物的羰基則沒有影響[19]。該氟化反應(yīng)可以在常規(guī)的玻璃設(shè)備中進(jìn)行，在無水無氧條件下，使用非質(zhì)子或非極性溶液作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。本文主要研究了以芳香醛類化合物作為底物和DAST反應(yīng)合成二氟甲基化合物的反應(yīng)，反應(yīng)路線如圖1所示。產(chǎn)物經(jīng)1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS確認(rèn)。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1? 儀器及試劑

1.2? 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.2.1? 二氟甲基化合物的合成路線

二氟甲基化合物的合成路線見圖1。

1.2.2? 目標(biāo)化合物合成步驟

1）產(chǎn)物2-二氟甲基乙-1-烯基苯的合成（3a）：向反應(yīng)瓶中加入肉桂醛1a 1.0 g（7.57 mmol），用? ? 6 mL的DCM溶解，緩慢加入3.21 mL（3.85 g，22.7 mmol）DAST試劑，反應(yīng)3 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進(jìn)行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1a 0.70 g，收率60.5%。

2）產(chǎn)物（Z）-[2-溴-2-二氟甲基-1-乙烯基]苯的合成（3b）：向反應(yīng)瓶中加入α-溴肉桂醛1b 1.0 g （4.74 mmol），用6 mL的DCM溶解，緩慢加入? ?1.91 mL （2.29 g，14.22 mmol）DAST試劑，反應(yīng)? ? ?3 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾;加入1 g左右柱層析硅膠后旋蒸至粉末狀，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，干法裝柱，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1b 0.67 g，收率60.7%。

3）產(chǎn)物1-（二氟甲基）萘的合成（3c）：向反應(yīng)瓶中加入1-萘甲醛1c 2.0 g （12.8 mmol），用20 mL的DCM溶解，緩慢加入5.15 mL （6.15 g，38.42 mL） DAST試劑，反應(yīng)2 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進(jìn)行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1c 1.45 g，收率63.6%。

4）產(chǎn)物2-二氟甲基聯(lián)苯的合成（3d）：向反應(yīng)瓶中加入聯(lián)苯-2-甲醛1d 0.5 g（2.7 mmol），用3 mL的DCM溶解，緩慢加入1.1 mL（1.33 g，8.24 mmol）DAST試劑，反應(yīng)3 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進(jìn)行旋蒸濃縮，以石油醚為展開劑，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1d 0.375 g，收率67.8%。

5）產(chǎn)物1-二氟甲基-4-苯基甲氧基苯的合成（3e）：向反應(yīng)瓶中加入4-芐氧基苯甲醛1e 2.0 g （9.4 mmol），用10 mL的DCM溶解，緩慢加入? ?1.91 mL（5.15 g，31.96 mol）DAST試劑，反應(yīng)4 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進(jìn)行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯20∶1為展開劑，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1e 1.57 g，收率71.0%。

6）產(chǎn)物對二氟甲基硝基苯的合成（3f）：向反應(yīng)瓶中加入對硝基苯甲醛1f 1.0 g （6.62 mmol），用6 mL的DCM溶解，緩慢加入2.67 mL （3.20 g，? 19.87 mmol）DAST試劑，反應(yīng)3 h，邊攪拌邊將反應(yīng)液緩慢倒入水中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至8，分液，水相用二氯甲烷萃取至無熒光，合并有機(jī)層;有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，進(jìn)行旋蒸濃縮，以石油醚∶乙酸乙酯10∶1為展開劑，通過柱層析來分離產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物1f 0.87 g，收率76.0%（見表3）。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 化合物（3a）的結(jié)構(gòu)分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ：7.42～7.41（m， 2H，―C6H5），7.38～7.31（m，3H，―C6H5），6.90～6.80 （m，1H，―CF2H）， 6.39～6.06 （m，2H，―C2H2―）;?13C NMR （101 MHz， CDCl3）δ： 137.1 （t，? ? ? ?J = 12.1 Hz），134.4， 129.4， 128.8， 127.3， 121.0 （t，? ? J = 24.0 Hz）， 115.41（t， J = 233.6 Hz）;?19F NMR（376 MHz，CDCl3）δ： -109.7（d，? ? ? ? J = 64.8 Hz）;EI-MS： m/z = 154 [M]+。

2.2? 化合物（3b）的結(jié)構(gòu)分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 7.71～ 7.70（m， 2H，―C6H5）， 7.41～7.39（m， 3H， ―C6H5）， 7.32（s， 1H，―C2BrH―）， 6.13（t， J = 55.6 Hz， 1H，―CF2H）;?13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.7（t，? ? ? ? ?J = 8.0 Hz）， 133.0， 129.7， 129.5， 128.5， 115.7， 113.7（t， J = 240.9 Hz）;?19F NMR（376 MHz， CDCl3）δ： -111.0 （d，? ? ? ?J = 55.8 Hz）;?EI-MS： m/z = 232 [M]+。

2.3? 化合物（3c）的結(jié)構(gòu)分析

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ： 8.14（d，? ? ? ? ? J = 7.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.87（dd， J = 16.0， 7.8 Hz， 2H， Ar―H），7.64 （d， J = 6.5 Hz，1H， Ar―H）， 7.58～7.47 （m， 2H， Ar―H）， 7.43 （t， J = 7.7 Hz，1H， Ar―H）， 7.08 （t， J = 55.2 Hz，1H，―CF2H）;?13C NMR（101 MHz， CDCl3）δ： 133.8， 131.5， 128.8， 127.2， 126.4， 124.9， 124.8， 124.8， 124.7， 123.6， 115.5 （t， J = 238.4 Hz）， 113.1;19F NMR （376 MHz， CDCl3）δ： -110.7 （d，? ? ? J = 54.6 Hz）;?EI-MS： m/z = 178 [M]+。

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