膽道雙支架聯(lián)合125I 粒子腔內(nèi)照射治療惡性肝門部膽道梗阻的療效分析

朱 超，劉會春，胡小四，龐 青，陳邦邦，李傳濤

惡性肝門部膽道梗阻（malignant hilar biliary obstruction，MHBO）主要侵及肝總管及左右肝管分叉部［1］，70%～80%MHBO 患者無法行手術(shù)治療［2］。 經(jīng)皮肝膽道支架植入是治療MHBO 的有效方法，對于緩解患者黃疸起著重要作用［3］。 對于無法行手術(shù)治療的MHBO 患者，膽道雙支架較膽道單支架可增加支架通暢時間，降低再干預(yù)風險［4］。125I 粒子腔內(nèi)照射可直接作用于腫瘤病灶，屬于近距離放療，腫瘤靶區(qū)放射劑量顯著高于周圍正常組織，其與支架聯(lián)合應(yīng)用效果顯著［5］。本研究回顧性分析 2013年1月至2019年1月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的行膽道雙支架或膽道雙支架聯(lián)合125I 粒子腔內(nèi)照射治療的42 例MHBO 患者的臨床資料，評估兩種方法的治療效果差異。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 選取 2013年1月至 2019年1月我院收治的42 例MHBO 患者。納入標準：①經(jīng)穿刺病理或臨床診斷為MHBO；②年齡18～90 歲；③術(shù)前CT、MRI 等評估無法行根治性手術(shù)；④患者身體清況較差無法耐受手術(shù)或無手術(shù)意愿。 排除標準：①既往有手術(shù)或膽道支架植入史；②凝血功能異?；蚋文I功能衰竭；③隨訪資料不完整。 其中行膽道雙支架治療患者20 例（對照組），行膽道雙支架聯(lián)合125I 腔內(nèi)照射治療患者22 例（觀察組），本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署有創(chuàng)操作知清同意書。

1.1.2 器材 ①美國通用公司Innova 3100 型數(shù)字減影造影（DSA）機。 ②南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司金屬膽道支架及配套的膽道支架植入器，根據(jù)術(shù)中測量選擇相應(yīng)規(guī)格：長度：40～100 mm；直徑：8～10 mm。③北京原子高科股份有限公司125I 粒子，初始放射劑量11.1～37 MBq，半衰期59.43 d。④日本Teromo公司超滑導(dǎo)絲（260 mm）及造影導(dǎo)管（5 F）。 ⑤我院與廣州凌捷醫(yī)療器械有限公司共同研發(fā)的P 型管（專利號：zl.201320851456.X），屬于雙腔引流管：主管用于放置125I 粒子，側(cè)管用于外引流。 凌捷公司的Y 型管，屬于膽道穿刺引流管。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 42 例患者于術(shù)前5～7 d 在B 超引導(dǎo)下于肝臟左右兩側(cè)行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）術(shù)，明確引流管通暢且固定在位，患者黃疸癥狀明顯好轉(zhuǎn)且無膽道感染、 膽道出血等并發(fā)癥后，在DSA 下行膽道雙支架或膽道雙支架聯(lián)合125I粒子植入術(shù)。

1.2.1.1 雙支架組（對照組20 例）：經(jīng)術(shù)前右側(cè)PTCD管造影確定梗阻部位及長度，左右肝管不相通。 18例患者經(jīng)術(shù)前右側(cè)PTCD 管插入超滑導(dǎo)絲，拔除PTCD 管，置換外鞘管，導(dǎo)絲配合造影導(dǎo)管穿過梗阻段進入腸腔，在計算機輔助下測量梗阻段長度及寬度，選擇恰當規(guī)格的膽道支架。經(jīng)術(shù)前左側(cè)PTCD 管植入相同規(guī)格的超滑導(dǎo)絲，同樣方法穿過梗阻段進入腸腔并選擇恰當規(guī)格的膽道支架。 右側(cè)植入膽道支架及配套支架植入器，于滿足支架兩端均在梗阻段外1 cm 處釋放支架，使右肝管與膽總管開通。 同樣方法使左肝管與膽總管開通。 DSA 下造影示兩支架呈“Y”型排列。2 例患者經(jīng)術(shù)前右側(cè)PTCD 管插入超滑導(dǎo)絲穿過梗阻段進入左肝管，再經(jīng)術(shù)前右側(cè)PTCD 管插入一根新超滑導(dǎo)絲穿過梗阻段進入腸腔，分別植入合適規(guī)格的膽道支架，使左肝管與右肝管開通，右肝管與膽總管開通。 DSA 下造影示兩支架呈“T”型排列。

1.2.1.2 雙支架+125I 粒子植入組（觀察組22 例）：19 例患者雙支架呈“Y”型排列，3 例患者雙支架呈“T”型排列。 雙支架植入成功后，根據(jù)計算機輔助下測量的梗阻段的長、 寬、 厚計算所需125I 粒子的數(shù)量：（長+寬+厚）÷3×5÷單顆粒子活度。 用推桿將125I粒子推入P 型管主管腔內(nèi)，用無菌塑料管將125I 粒子分隔開，保持125I 粒子間距約0.5 cm。 為防止125I粒子移位，在最后一粒125I 粒子植入成功后植入一根較長的無菌塑料管（見圖1）。

1.2.2 術(shù)后處理 術(shù)后予以禁食水和抑酶、止血及預(yù)防感染等補液治療。術(shù)后2 h 查血淀粉酶，次日清晨查生化常規(guī)及血淀粉酶，如無明顯異常，停用抑酶劑，禁食水改普食。

圖1 操作方法

1.2.3125I 粒子防護 家屬及在院其他患者盡可能與患者保持1.5 m 以上距離；醫(yī)護人員接觸患者前穿戴0.25 mm 鉛當量的背心；患者避免在病房隨意走動；出院患者建立登記制度。

1.2.4 隨訪 以門診或電話訪問方式進行隨訪，了解P 型管是否移位或脫落，支架通暢清況，生存狀況等。125I 粒子植入6 個月后入院更換，廢棄125I 粒子由北京原子高科股份有限公司回收。 隨訪截止至2019年1月或患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組內(nèi)比較用配對t檢驗，組間比較用兩獨立樣本t 檢驗。 計數(shù)資料用χ2檢驗。 用 kaplan-Meier（KM）繪制生存曲線，log-rank檢驗計算兩組生存差異。 P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

觀察組共 22 例，男 10 例，女 12 例；對照組共20 例，男 11 例，女 9 例。 兩組患者之間性別、年齡、腫瘤類型、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）（見表 1）。

2.2 肝功能改善清況比較

與PTCD 前相比，兩組患者的黃疸癥狀均逐漸減輕，皮膚瘙癢感均逐漸消失。 與PTCD 前相比，兩組患者術(shù)后 1、3、6 個月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP水平明顯降低（P 均＜0.05）；對照組患者術(shù)后 3、6個月 ALB 水平明顯升高，觀察組患者 1、3、6 個月ALB 水平明顯升高（P 均＜0.05）（見圖 2）。

表1 基線資料比較

2.3 術(shù)后膽道再梗阻比較

對照組6 例患者出現(xiàn)術(shù)后膽道再梗阻，發(fā)生率為6/20（30.0%），其中5 例患者再次成功植入膽道支架，1 例患者未成功植入。觀察組1 例患者出現(xiàn)術(shù)后膽道再梗阻，發(fā)生率為1/22（4.5%），再次成功植入膽道支架。 相比較于對照組，觀察組可降低膽道再梗阻發(fā)生率（P＜0.05）。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥比較

對照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為2/20（10%），其中1 例患者術(shù)后出現(xiàn)高淀粉酶血癥，予以胰酶治療1 d后好轉(zhuǎn)，1 例患者術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐，予以護胃治療1 d 后好轉(zhuǎn)。觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為3/22（13.6%），其中2 例患者術(shù)后出現(xiàn)高淀粉酶血癥，均予以抑酶治療 2 d 后好轉(zhuǎn)，1 例患者術(shù)后出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，診斷為膽道感染，抗炎治療1 d 后好轉(zhuǎn)。兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)后嚴重并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 生存時間比較

圖 2 PTCD 前和術(shù)后 1、3、6 個月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、ALB 水平

至隨訪截止，對照組患者存活1 例，平均生存時間為（7.8±1.0）個月，中位生存時間為 7.0 個月，半年生存率為65.0%，一年生存率為20.0%。 觀察組患者存活 2 例，平均生存時間為（11.2±1.0）個月，中位生存時間為10.0 個月，半年生存率為86.4%，一年生存率為40.9%。 Log-rank 檢驗示兩組患者累積生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見圖3）。

圖3 生存分析

3 討論

MHBO 通常是由肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤或肝門部轉(zhuǎn)移癌所引起［6］。 腫瘤侵犯或者壓迫膽管，使膽汁流通不暢，從而出現(xiàn)黃疸、高膽紅素血癥等臨床表現(xiàn)［7］。

PTCD 聯(lián)合膽道支架植入可快速降低膽道壓力，維護肝臟代謝功能，增加肝臟氧供，增強消化系統(tǒng)功能，從而改善患者飲食及生活質(zhì)量［8］。 對于MHBO 患者，選擇單支架還是雙支架一直存在爭議。 本中心優(yōu)先采用雙支架，因MHBO 患者梗阻段位于肝總管及左右肝管分叉部，左右葉肝內(nèi)膽管也可能互不相通。 單支架只能引流一側(cè)膽汁，往往黃疸消退不明顯甚至加重。 雙支架可同時開通左右肝管，膽汁引流更加通暢，黃疸消退更為顯著。 一項多中心，前瞻性隨機對照研究表示：晚期無法行手術(shù)治療的MHBO 患者，在生存率和支架通暢性方面，雙側(cè)支架較單側(cè)支架更有效［4］。Liberato 等［9］研究表明，MHBO 患者雙支架植入術(shù)后膽道再梗阻發(fā)生率為5/42（11.9%），明顯優(yōu)于單支架植入 11/35（31.4%）。 本研究對照組術(shù)后膽道再梗阻發(fā)生率為6/20 （30.0%），觀察組術(shù)后膽道再梗阻發(fā)生率為1/22（4.5%）。 郭俊等［10］指出，由于肝門區(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)膽管分支形態(tài)及角度選擇合理的膽道雙支架植入術(shù)式；2 種支架應(yīng)來自同一廠家，避免質(zhì)地、硬度不一致，導(dǎo)致一支架把另一支架壓變形；當兩個支架需在局部膽管段并行時，應(yīng)選擇較小直徑的支架，以免壓迫膽管壁，造成炎性水腫。

腫瘤快速進展和向支架網(wǎng)眼不斷擴張，膽道上皮細胞增殖是膽道再梗阻發(fā)生的主要原因［11］。125I 粒子可以持續(xù)釋放低劑量γ 射線，間斷照射腫瘤細胞有絲分裂各期，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，從而控制腫瘤的生長，且研究表明125I 腔內(nèi)照射對膽管壁損傷輕微并具有可修復(fù)性［12］。 Liu 等［13］在豬膽道內(nèi)植入125I 粒子，發(fā)現(xiàn)能明顯抑制膽道上皮細胞增生。 自1986年，125I 粒子被美國食品藥品管理局批準上市以來，其逐漸應(yīng)用于各種腫瘤的治療并取得的顯著的療效，比如肺癌和前列腺癌［14-15］。2013年，125I 粒子首次報道應(yīng)用于豬膽道中，從而評估應(yīng)用于人膽道的可行性［16］。 近年來，125I 粒子在肝門部膽道梗阻的應(yīng)用逐漸增多［17-18］。

本研究應(yīng)用膽道雙支架或膽道雙支架聯(lián)合125I粒子腔內(nèi)照射治療 MHBO，術(shù)后 1、3、6 個月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP 水平均明顯降低（P均＜0.05），說明兩種治療方法都具有明顯的減黃效果。 對照組出現(xiàn)1 例高淀粉酶血癥，1 例惡心嘔吐；觀察組出現(xiàn)2 例高淀粉酶血癥，1 例畏寒發(fā)熱，予以對癥治療后均好轉(zhuǎn)。 說明聯(lián)合125I 腔內(nèi)照射并未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥。 對照組患者中位生存時間為7.0 個月，1年生存率20.0%，觀察組患者中位生存時間為10.0 個月，1年生存率40.9%，說明聯(lián)合125I 腔內(nèi)照射可延長MHBO 患者生存時間。

本研究的局限性：①樣本量較少，需大樣本多中心對研究結(jié)果進行驗證；②因P 型管放置位置不佳或患者術(shù)后活動劇烈，出現(xiàn)個別患者P 型管脫落，需重新放置。

綜上所述，相比于膽道雙支架，膽道雙支架聯(lián)合125I 腔內(nèi)照射治療MHBO，在相同減黃效果的同時，可降低術(shù)后膽道再梗阻發(fā)生率，延長患者生存時間，且不增加術(shù)后并發(fā)癥的風險。