致密型乳腺對(duì)乳腺癌的影響及其補(bǔ)充篩查

張琦，宋富桂，呂哲昊，陳穎

乳腺鉬靶作為乳腺癌篩查手段可以降低乳腺癌死亡率[1]。乳腺癌的死亡率在被建議進(jìn)行鉬靶篩查的患者中可減少25%～31%，在實(shí)際進(jìn)行篩查的患者中可減少38%～48%[2]。

部分有高風(fēng)險(xiǎn)患乳腺癌的患者在常規(guī)乳腺鉬靶攝片復(fù)查間隔期中，因病原基因突變產(chǎn)生腫塊或其他癥導(dǎo)致“間期癌”的發(fā)生率增高[3]，且間期癌的預(yù)后比定期篩查檢出的乳腺癌愈后更差。此外，間期癌的發(fā)生率隨乳房密度的增加而增加，并在有乳腺癌病史的患者中也較高。

由于用MRI、超聲或其它方法進(jìn)行補(bǔ)充篩查的隨機(jī)試驗(yàn)需要長(zhǎng)期(>10年)跟進(jìn)，并且隨檢查技術(shù)的改變檢查結(jié)果也隨之過時(shí)。因此，我們應(yīng)該重點(diǎn)篩查可以降低乳腺癌死亡率的關(guān)鍵因素，如淋巴結(jié)陰性的侵襲性癌的檢測(cè)和間期癌的檢測(cè)。這篇綜述的目的是研究致密型乳腺的患者在這種關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行的補(bǔ)充篩查。

乳房密度風(fēng)險(xiǎn)和掩蔽效應(yīng)

Wolfe[4]將在乳腺鉬靶上呈結(jié)節(jié)狀致密的乳腺組織與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)聯(lián)，研究證實(shí)與非結(jié)節(jié)狀致密的乳腺相比，結(jié)節(jié)狀致密與極度致密的乳腺患乳腺癌的比例更高[17/93(18.3%)vs 17/187(9%)](P=0.043)[5]。

乳腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)將乳腺分為脂肪型、少量腺體型、異質(zhì)性致密(可能出現(xiàn)模糊腫物檢出)以及致密型(降低了乳腺鉬靶檢查的靈敏性)4類。在最新版本的BI-RADS分類中更加強(qiáng)調(diào)了掩蔽效應(yīng)：在部分局部致密的乳房中小的非鈣化腫塊可能顯示不清，這類乳房也應(yīng)歸類為異質(zhì)性致密。

乳房密度是乳腺癌最大的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。據(jù)估計(jì)密度的風(fēng)險(xiǎn)占絕經(jīng)前患乳腺癌所有風(fēng)險(xiǎn)因素的39%、絕經(jīng)后的26%[6]。由于致密型乳腺在鉬靶上容易掩蓋非鈣化性癌，降低其檢查的敏感性，因此可能會(huì)延誤惡性結(jié)果的診斷。研究強(qiáng)調(diào)乳腺鉬靶對(duì)病灶檢出的敏感度在脂肪型乳腺中為85.7%～88.8%，而在極度致密乳腺中降低到了62.2%～68.1%[7]；此外，Berg[8]等發(fā)現(xiàn)在包含致密乳腺作為危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)組中鉬靶結(jié)合超聲篩查和鉬靶結(jié)合MRI篩查乳腺癌的敏感度仍然低于非致密組。

數(shù)字乳腺斷層合成(DBT)

斷層合成，也稱3D鉬靶，是一種數(shù)字化乳房攝影技術(shù)，即X射線管弧形移動(dòng)時(shí)從多個(gè)角度捕獲低劑量圖像，并把這些投射圖像獲得的數(shù)據(jù)重建為1毫米層厚的圖像。3D鉬靶可以從不同角度投照，將所獲得的影像重組為一系列斷層影像，使乳腺中不同的高度、位置和形態(tài)的病變?cè)诓煌瑢用婢靡猿上?。?shù)字乳腺斷層合成(digital breast tomosynthesis,DBT)圖像不僅能重建二維圖像, 還能重建三維圖像。三維重建圖像能更加直觀的顯示病灶與周圍腺體組織之間的關(guān)系[9]。因此DBT可以有效地減少組織重疊的影響，提高影像的清晰度，有利于正常組織和病變的區(qū)分，增加癌灶檢出率，降低復(fù)檢率[10]。

DBT聯(lián)合數(shù)字乳腺X線照相術(shù)(full-field digital mammography,FFDM)顯著提高了病灶的可見性，尤其是對(duì)于腫塊樣病灶，結(jié)合DBT比單獨(dú)FFDM具有更高的檢出率[9]。Friedewald等[11]使用以往的多中心數(shù)據(jù)證實(shí)，在鉬靶中加入DBT能增加每1,000個(gè)攝片中1.2個(gè)(95%CI，0.8～1.6)癌癥的檢出。DBT還降低了散在的少量腺體型和異質(zhì)性密集的乳房亞組的召回率；但DBT在脂肪為主型的患者中召回率沒有明顯下降，并且對(duì)極度致密型乳腺癌的檢出沒有明顯改進(jìn)[12]。

超聲波篩查

致密型乳腺在鉬靶檢查后補(bǔ)充超聲檢查可使每1000名乳腺癌的檢出率提高1.8%～4.6%[13,14]。此外，在鉬靶后補(bǔ)充超聲檢查，間期癌的發(fā)生率為9/111(8%)，相較單獨(dú)進(jìn)行超聲檢查的患者明顯減少，這表明乳腺鉬靶聯(lián)合超聲檢查對(duì)有乳腺癌病史等危險(xiǎn)因素以及致密型乳腺患者的乳腺篩查具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

普通醫(yī)生使用常規(guī)手持式超聲(hand-held ultrasound，HHUS)的癌癥檢出率為2.5/1000人，略低于有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生進(jìn)行超聲篩查檢出的每5.3/1000人[14]。為了將檢測(cè)與圖像采集分開，提高超聲篩查的實(shí)用性，開發(fā)出自動(dòng)乳腺全容積成像(automated breast volume scanning,ABVS)。ABVS提供了標(biāo)準(zhǔn)化檢查方式并使得乳房組織可視化。ABVS對(duì)每張圖像都可以形成一個(gè)基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和診斷協(xié)議的學(xué)習(xí)曲線[15]。在使用HHUS檢查乳腺病變患者時(shí)，聯(lián)合使用ABVS進(jìn)行檢查，可有效提高病灶總檢出率和靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率[16]。ABVS也可用于測(cè)量乳房密度，但是將這些技術(shù)納入臨床實(shí)踐仍需進(jìn)一步研究。

在ACRIN 6666篩查項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，鉬靶后進(jìn)行超聲篩查，假陽性率也會(huì)增加。在首次普查中假陽性率增長(zhǎng)為15.1%(95%CI：13.5～16.6)，但把超聲作為首選時(shí)假陽性率降至7.4%(95%CI：6.6～8.2)[14]，這可能是由于致密型乳腺在鉬靶上腺體重疊的掩蔽效應(yīng)導(dǎo)致誤診，而超聲檢查受腺體含量的影響較小。Weigert等[17]發(fā)現(xiàn)第1年使用HHUS進(jìn)行篩查時(shí)，假陽性率增長(zhǎng)為12.0%，隨后幾年降至平均9.9%。

ASTOUND實(shí)驗(yàn)研究分析了在致密型乳腺癌患者中把DBT和超聲作為鉬靶補(bǔ)充篩查的表現(xiàn)[18]。第1年的中期分析結(jié)果顯示在3231名鉬靶檢查結(jié)果為陰性患者中利用DBT和超聲共額外檢出了24例乳腺癌(23種為侵襲性)，其中DBT發(fā)現(xiàn)了13例(增加的癌癥檢出約每1000人中4.0人；95%CI)，專業(yè)醫(yī)生操作的HHUS發(fā)現(xiàn)了23例(增加的癌癥檢出約每1000人中7.1人；95%CI)，同時(shí)，鉬靶聯(lián)合超聲篩查要比聯(lián)合DBT假陽性召回率和活檢率更低。

磁共振成像(MRI)

美國(guó)放射學(xué)會(huì)指南建議乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)從25～30歲開始每年進(jìn)行MRI篩查。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議進(jìn)行過非典型病變活檢或患導(dǎo)管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的患者也應(yīng)將MRI作為補(bǔ)充篩查。美國(guó)放射學(xué)會(huì)建議對(duì)所有50歲之前確診乳腺癌的患者和50歲以后仍為致密型乳腺的患者每年進(jìn)行MRI補(bǔ)充篩查[19]。背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)(background parenchymal enhancement, BPE)被認(rèn)為是與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志物，但由于難以選擇嵌入脂肪組織中的正常纖維腺體，即使在三維MRI的最高空間分辨率下，量化BPE也較復(fù)雜[20]。但相對(duì)纖維腺體數(shù)量和BPE也應(yīng)包括在MRI報(bào)告內(nèi)。

MRI對(duì)高?；颊叩拿舾行栽诓幌嗤芯恐袕?1%到100%不等，其優(yōu)勢(shì)在于不受乳房密度影響。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI對(duì)于乳腺內(nèi)病灶的檢出率明顯高于乳腺X線攝影，并且MRI可從形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)等多個(gè)方面綜合分析病變性質(zhì)，對(duì)于乳腺癌的檢測(cè)具有極高的價(jià)值[21]。Meta分析顯示單獨(dú)MRI檢查的敏感度為77%，當(dāng)MRI與乳腺鉬靶結(jié)合時(shí)敏感度為94%[22]。此外，MRI的年檢增加了致病性BRCA1/BRCA2攜帶者的小侵襲性癌癥的檢出率。Heijnsdijk等[23]分析在平均每人進(jìn)行3次MRI篩查后，兩個(gè)突變基因攜帶組內(nèi)無其他轉(zhuǎn)移灶患者的生存率明顯提高。由于三陰性乳腺癌和攜帶BRCA1突變基因的基本表型的乳腺癌快速增長(zhǎng)，因此建議除了每年的MRI篩查，每6個(gè)月應(yīng)行高風(fēng)險(xiǎn)篩查、臨床觸診和(或)超聲監(jiān)測(cè)[24]。對(duì)淋巴結(jié)陰性的侵襲性癌癥的檢測(cè)應(yīng)采取每6個(gè)月鉬靶和MRI交替檢查，其診斷效能優(yōu)于每年同時(shí)該兩項(xiàng)檢查[25]。

Warner等報(bào)道[26]MRI可以早期發(fā)現(xiàn)病變，在進(jìn)行MRI檢查的患者中，淋巴結(jié)陰性的侵襲性癌癥檢出率增加到85%(對(duì)照組為54%)。除外雙側(cè)乳房切除的致病性基因突變的患者，有乳腺癌病史的患者(personal history of breast cancer,PHBC)和有乳腺癌家族史但無致病基因突變的患者相比，前者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)要高。且50歲之前被診斷為乳腺癌和50歲后仍為致密型乳腺的患者，一生中再次患癌風(fēng)險(xiǎn)超過20%[27]。此外，在PHBC中鉬靶敏感性降低且間期癌癥發(fā)病率至少翻一倍。50歲之前在PHBC的患者監(jiān)測(cè)中加入MRI提高了侵襲性癌的檢出率并降低間期癌發(fā)病率[28]。

Berg等[29]報(bào)道在ACRIN 6666項(xiàng)目的最后一年，512名處于乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的患者減少了MRI檢查，這可能是由于部分患者對(duì)釓在大腦部分沉積或檢查費(fèi)用較高的顧慮。為改善MRI檢查方法且降低檢查費(fèi)用，Kuhl等[30]引入了超快速3min乳腺M(fèi)RI，并證實(shí)了縮短MRI乳腺檢查時(shí)間仍具有相當(dāng)好的敏感性和特異性。

前景展望

評(píng)估在致密型乳腺患者中進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)能譜X線(contrast enhanced spectral mammography，CESM)篩查已經(jīng)有探索性成果。CESM的癌癥檢出與MRI相當(dāng)具有更好的特異性。Jochelson等[31]報(bào)道了307名高風(fēng)險(xiǎn)性患者進(jìn)行CESM和MRI篩查的結(jié)果，有兩例侵襲性癌癥在兩種檢查中均可見，一例導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)僅在MRI上可見，陽性預(yù)測(cè)率為2/13(CESM為15%)，3/21(MRI為14%)。

使用擴(kuò)散加權(quán)(diffusion weighted imaging,DWI)非增強(qiáng)技術(shù)的MRI，對(duì)鉬靶遮蔽的致密型乳腺癌是另一種有前景的檢查方式，其優(yōu)勢(shì)是無需使用靜脈注射釓對(duì)比劑就能區(qū)分正常纖維組織和惡性腫瘤。

分子乳腺成像(molecular breast imaging,MBI)是功能性成像，它和乳腺鉬靶獲得標(biāo)準(zhǔn)視圖方式類似，靜脈注射99mTc-MIBI后施加較溫和壓迫進(jìn)行頭尾位(CC)和內(nèi)外斜位(MLO)的投射。MBI作為對(duì)致密型乳腺患者的補(bǔ)充篩查技術(shù)，增加的癌癥檢出率在每千人7.5～8.8人不等；MBI檢測(cè)到的腫塊大小的中位數(shù)約為1.0cm，額外召回率為5.9%～8.4%，而陽性預(yù)測(cè)率在19%和33%不等[32,33]。