馬來(lái)酸依那普利葉酸片聯(lián)合抗利尿激素受體拮抗劑對(duì)行急診PCI的急性心肌梗死患者的影響

丁進(jìn)葉，譚艷杰，姚玲玲，龔 勇，金銀生

(湖北省十堰市人民醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院CCU，湖北十堰 442000)

急性心肌梗死(AMI)是由心肌缺血引起的疾病，伴有心肌損傷或壞死。AMI治療的第一步是通過(guò)心電圖和生物指標(biāo)快速識(shí)別疾病，其后給予減輕缺血性疼痛的藥物，評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并糾正可能出現(xiàn)的異常[1]。根據(jù)動(dòng)態(tài)評(píng)估結(jié)果，必要時(shí)還可通過(guò)原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或纖維蛋白溶解進(jìn)行再灌注治療[2-4]。雖然有研究顯示，住院期間使用藥物治療可延長(zhǎng)AMI患者壽命，并降低病死率[4]。但AMI復(fù)發(fā)、心臟功能改變、心臟結(jié)構(gòu)重建等問(wèn)題仍困擾臨床研究者們。臨床上常使用葉酸片和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來(lái)抑制AMI患者的炎性反應(yīng)和心臟重構(gòu)[5]。馬來(lái)酸依那普利葉酸片能夠同時(shí)改善血壓和同型半胱氨酸(Hcy)水平，優(yōu)于單獨(dú)使用依那普利，因此，聯(lián)合方案常被用于臨床治療心腦血管疾病[6]。但目前鮮有關(guān)于馬來(lái)酸依那普利葉酸片聯(lián)合抗利尿激素受體拮抗劑對(duì)行急診PCI AMI患者的影響的相關(guān)報(bào)道，因此，本研究就上述藥物展開(kāi)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月至2019年3月76例行急診PCI的AMI患者為研究對(duì)象，按照實(shí)際治療情況將患者分為對(duì)照組(n=45)和觀察組(n=31)。對(duì)照組中男25例，女20例；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)[7]Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)9例；平均(58.13±11.80)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.10±2.73)kg/m2；心率為(82.34±13.33)次/分；有吸煙史22例，合并高血壓23例，合并糖尿病20例。觀察組中男17例，女14例；NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)6例；平均(58.46±12.54)歲；BMI為(25.97±2.81)kg/m2；心率為(80.59±14.68)次/分；有吸煙史15例，合并高血壓16例，合并糖尿病14例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，全部研究和操作均在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為AMI[7]，入院12 h內(nèi)行PCI，體質(zhì)量不低于45 kg，且不超過(guò)80 kg，既往無(wú)AMI病史，未接受過(guò)溶栓治療，自愿加入研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他心臟疾病(包括起搏心律、預(yù)激綜合征等)，依從性差，合并嚴(yán)重的其他器官功能障礙，存在AMI的機(jī)械性并發(fā)癥，納入前接受過(guò)相關(guān)藥物治療或存在手術(shù)史，有出血疾病或出血傾向。

1.3治療方法 全部患者行PCI后給予常規(guī)治療和護(hù)理，其中包括阿司匹林、β受體阻滯劑、氯吡格雷、阿托伐他汀或同類藥物等治療。同時(shí)給予馬來(lái)酸依那普利葉酸片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103723，10 mg∶0.8 mg×7.0 片，深圳奧薩制藥有限公司)，初始劑量為5.0 mg/0.4 mg，分1～2次口服，以后根據(jù)血壓檢測(cè)情況增加用量，最高至10 mg/0.8 mg。觀察組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上給予抗利尿激素受體拮抗劑(托伐普坦，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110116，每片15 mg，浙江大冢制藥有限公司)治療，劑量為每次15 mg，每日1次。兩組均治療7 d。

1.4觀察指標(biāo) (1)NYHA分級(jí)：Ⅰ級(jí)患者日?；顒?dòng)不受影響，但患有心臟疾??；Ⅱ級(jí)患者患有心臟疾病，且日?；顒?dòng)輕微受限；Ⅲ級(jí)患者患有心臟疾病，且體力活動(dòng)明顯受限；Ⅳ級(jí)患者休息狀態(tài)下也存在心力衰竭癥狀。(2)臨床治療效果評(píng)估：治療后患者臨床癥狀消失，NYHA分級(jí)降低≥2級(jí)，或心功能檢查正常判定為顯效；治療后患者臨床癥狀和心功能改善，NYHA分級(jí)降低1級(jí)判定為有效；治療后患者臨床癥狀和心功能無(wú)明顯變化或加重，NYHA分級(jí)無(wú)明顯變化判定為無(wú)效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)心功能檢測(cè)：治療前后患者取仰臥位，使用彩色多普勒超聲儀(ACUSON S2000，西門子)檢測(cè)心功能，其中包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(4)心輸出量(CO)：使用指示劑法檢測(cè)CO，正常范圍為每分鐘排出量約5 L。(5)血清指標(biāo)水平檢測(cè)：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒購(gòu)于深圳晶美生物工程有限公司；采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心免疫法檢測(cè)血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，試劑盒購(gòu)于瑞士羅氏公司；應(yīng)用透射比濁法檢測(cè)血清CRP水平，試劑盒購(gòu)于濰坊康華生物技術(shù)有限公司；應(yīng)用循環(huán)酶法檢測(cè)Hcy水平，試劑盒購(gòu)于上海執(zhí)誠(chéng)生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行測(cè)定。(6)6 min步行試驗(yàn)(6MWT)：治療結(jié)束后3個(gè)月，利用患者回診的機(jī)會(huì)進(jìn)行6MWT。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床治療效果比較 對(duì)照組總有效率明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.421，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者心功能比較 治療前，兩組患者LVEF、LVEDD、CO水平和NYHAⅡ級(jí)人數(shù)構(gòu)成比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者LVEF、CO水平明顯升高，NYHAⅡ級(jí)人數(shù)構(gòu)成比明顯增加，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組LVEF、CO水平及NYHAⅡ級(jí)人數(shù)構(gòu)成比治療前后變化均較對(duì)照組更為明顯，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前后LVEDD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心功能比較

2.3兩組患者NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平比較 治療前，兩組患者NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述4項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組上述4項(xiàng)指標(biāo)水平變化較對(duì)照組更明顯，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平比較

2.4兩組患者6MWT結(jié)果比較 治療前，對(duì)照組6MWT結(jié)果為(296.47±16.24)m，觀察組為(300.52±21.58)m。治療結(jié)束3個(gè)月后，對(duì)照組6MWT結(jié)果為(317.56±37.88)m，觀察組為(385.26±40.13)m，兩組6MWT結(jié)果均較治療前明顯變長(zhǎng)，且兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

在過(guò)去的20年中，AMI的治療已經(jīng)有了很大的發(fā)展，其中抗血小板治療可降低復(fù)發(fā)性冠狀動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，或與PCI一起可降低冠狀動(dòng)脈支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這些治療方式也被證實(shí)能夠明顯改善患者預(yù)后[8-10]。但有研究顯示，使用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或PCI進(jìn)行血運(yùn)重建后，心臟生物標(biāo)志物會(huì)升高[11-12]。為了降低PCI術(shù)后血清指標(biāo)變化程度，并減輕臨床癥狀，本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予對(duì)照組馬來(lái)酸依那普利葉酸片，給予觀察組馬來(lái)酸依那普利葉酸片和抗利尿激素受體拮抗劑治療。對(duì)比兩組患者臨床效果顯示，兩組總有效率分別為71.11%和96.77%，其中觀察組總有效率更高，這說(shuō)明馬來(lái)酸依那普利葉酸片聯(lián)合抗利尿激素受體拮抗劑對(duì)患者臨床癥狀的減輕效果更明顯，并能更加有效地降低NYHA分級(jí)，以及改善心功能。另外，本研究就患者心功能進(jìn)行了詳細(xì)比較，結(jié)果顯示觀察組LVEF、CO水平明顯升高，NYHAⅡ級(jí)人數(shù)比例明顯增加。抗利尿激素(AVP)也被稱為血管升壓素，可引發(fā)低鈉血癥和水潴留等水電解質(zhì)紊亂。研究顯示，AVP Ⅱ 型受體拮抗劑托伐普坦能夠阻止AVP與其受體結(jié)合，并抑制水通道蛋白2合成，從而阻止血容量不成比例地增加[13]。此外，馬來(lái)酸依那普利葉酸片為馬來(lái)酸依那普利和葉酸的組合藥物，常被用于降低血壓和Hcy水平。因此，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯減弱AMI患者PCI后臨床癥狀，且能夠幫助AMI患者改善心功能。

NT-proBNP是目前公認(rèn)的心力衰竭血清標(biāo)志物，神經(jīng)內(nèi)分泌活化時(shí)分泌，而神經(jīng)內(nèi)分泌的活化會(huì)造成心室重構(gòu)，導(dǎo)致或加重心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生[14]。Hcy是半胱氨酸和甲硫氨酸合成的中間產(chǎn)物，被證實(shí)是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[15]。CRP和IL-6是體內(nèi)炎癥因子，可表征AMI的炎性反應(yīng)刺激、并發(fā)癥和預(yù)后不良。在本研究中，對(duì)比兩組患者治療前后NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平變化，結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平變化較對(duì)照組更明顯，這說(shuō)明加用抗利尿激素受體拮抗劑能夠減弱患者AMI臨床癥狀和機(jī)體炎性反應(yīng)。最后，本研究在治療結(jié)束后3個(gè)月，檢測(cè)了兩組患者6MWT，結(jié)果顯示觀察組患者6MWT結(jié)果更長(zhǎng)，說(shuō)明馬來(lái)酸依那普利葉酸片聯(lián)合抗利尿激素受體拮抗劑治療能夠改善患者近期功能狀態(tài)，可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但由于資料限制，本研究未分析患者近期和遠(yuǎn)期生存情況，該部分研究擬在下一步的研究中完善。

4 結(jié) 論

馬來(lái)酸依那普利葉酸片聯(lián)合抗利尿激素受體拮抗劑治療行急診PCI的AMI患者效果明顯，且能有效改善患者心功能，降低血清NT-proBNP、CRP、Hcy和IL-6水平，值得臨床推廣。