2153例兒少精神科住院患者精神疾病分布及藥物使用

張久平，成 鑫，張會會，徐 萍，金佩瑩，柯曉燕*

（1.南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生研究中心，江蘇 南京 210029；2.南京市溧水區(qū)精神病防治院，江蘇 南京 211200*通信作者：柯曉燕，E-mail：kexiaoyan@njmu.edu.cn）

兒童青少年精神科作為臨床精神科的亞?？?，與成人精神障礙患者在病種分布、診斷和治療上有很大差別，而需要住院治療的多為重性精神障礙患者，其中藥物治療是最為重要的治療手段。兒童青少年期精神障礙由于起病年齡早、首次治療、自身正處在發(fā)育階段、非自愿治療多、家庭因素等諸多特殊性，藥物選擇時需要權(quán)衡的因素更為復雜，各類藥物本身的安全性、有效性也是影響兒童青少年精神障礙藥物選擇的重要因素。國際上對兒童青少年的用藥研究較早，臨床使用也早于國內(nèi)，國內(nèi)對于兒童青少年精神障礙患者的用藥研究還不多，兒童青少年臨床使用治療精神障礙藥物缺少相關(guān)指導參考依據(jù)。本研究對2012年-2019年在南京腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生研究中心住院治療的2 153名兒童青少年患者的最終用藥方案進行回顧性研究，對真實環(huán)境下的臨床用藥方案進行現(xiàn)狀分析，呈現(xiàn)兒童青少年精神障礙藥物治療的主要處方藥物種類，以及各類藥物與病種、年齡、性別及年代的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究選取的對象為2012年3月-2019年7月在南京腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生中心住院治療的患者。納入標準：①入院時年齡≤18周歲；②符合《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）相關(guān)疾病診斷標準。住院期間均嚴格進行三級查房，明確診斷和治療方案?；颊叩谋O(jiān)護人均對患者的藥物治療方案知情同意。本研究已通過南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：2020-KY103-01）。

1.2 研究方法

通過該院電子病歷系統(tǒng)調(diào)取住院患者的臨床資料，匯總患者的年齡、性別、入院年齡、起病年齡、診斷、住院天數(shù)、出院當日的用藥方案等資料。數(shù)據(jù)錄入由多人參加并校對。并按照起病年齡將病例分為兒童組（年齡＜13歲）和青少年組（年齡≥13歲）。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，卡方檢驗用于組間差異比較，采用Bonferroni方法進行多重比較。P＜0.05（雙尾）表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學資料及病種分布情況

共2 153例患者納入分析，其中男性1 027人（47.7%），女性1 126人（52.3%）。平均入院年齡為（13.64±2.51）歲。單一病種診斷者2 004例，共患其它精神疾病者149例。平均住院日為（46.41±29.40）天?；颊邤?shù)量前5位的病種依次為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙878例（40.8%）、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙374例（17.4%）、抑郁障礙357例（16.6%）、雙相譜系障礙174例（8.1%）、軀體形式障礙及分離性障礙84例（3.9%）。七年間，不同年份的病種分布比例存在差異（χ2=184.250，P＜0.05），多重比較分析顯示精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙和抑郁障礙患者不同年份所占比例存在差異（P＜0.05），該兩病種所占比例在前4年間差異較小，而近2年精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙所占比例均較以往年份低，抑郁障礙患者所占比例均較以往年份高。見圖1。

2.2 出院帶藥種類情況

2.2.1 出院帶藥種類分布

2 153例患者中有19例患者為自動出院，故僅有2 134例患者的出院帶藥方案納入統(tǒng)計分析。出院當日共有2 098例（98.3%）患者需精神類藥物繼續(xù)治療，其中946例患者為單一治療性用藥，1152例為患者為聯(lián)合治療性用藥。精神類藥物處方頻率前5位依次為阿立哌唑677例（32.3%）、舍曲林570例（27.2%）、奧氮平407例（19.4%）、利培酮352例（16.8%）、丙戊酸鈉256例（12.2%）。見圖2。

圖1 2012年-2019年各病種分布占比變化趨勢

圖2 出院當日各類精神藥物處方在總處方數(shù)中的占比情況

2.2.2 不同年份各類精神藥物使用頻率的趨勢變化

2012年-2019年不同年份各類精神藥物使用頻率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=131.167，P＜0.01），多重比較顯示，近3年抗精神病藥物的使用頻率均低于前4年的使用頻率（P＜0.05）。見圖3。

圖3 2012年-2019年各類精神藥物使用頻率占比變化趨勢

2.3 抗精神病藥物的使用情況及相關(guān)因素

2.3.1 抗精神病藥物在不同精神疾病診斷中的分布情況

使用抗精神病藥物頻率最高的前5位精神疾病依次為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙851例（52.4%）、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙329例（20.2%）、抑郁障礙164例（10.1%）、雙相譜系障礙136例（8.4%）、強迫性障礙47例（2.9%）。

2.3.2 不同抗精神病藥物出院處方情況

出院當日共有1 625例患者的處方中有抗精神病藥物，其中使用例數(shù)前5位依次為阿立哌唑677例（41.7%）、奧氮平407例（25.0%）、利培酮352例（21.7%）、帕利哌酮154例（9.5%）和喹硫平152例（9.4%）。見表1。

表1 常用抗精神病藥物的使用頻率及劑量分析

2.3.3 不同年齡段及性別的患者常用非典型抗精神病藥物使用頻率比較

使用頻率前5位的抗精神病藥物中，不同年齡段住院患者的抗精神病藥物使用頻率存在差異（χ2=84.856，P＜0.01）；多重比較結(jié)果顯示，兒童組使用阿立哌唑、利培酮的頻率高于青少年組（P＜0.05），青少年組使用奧氮平、帕利哌酮和喹硫平的頻率高于兒童組（P＜0.05）。不同性別的住院患者抗精神病藥物使用頻率存在差異（χ2=31.383，P＜0.01）；多重比較結(jié)果顯示，與女性患者相比，男性患者使用利培酮的頻率更高（P＜0.05），使用阿立哌唑、喹硫平的頻率更低（P＜0.05）。見表2。

表2 不同年齡及性別的患者常用非典型抗精神病藥物使用頻率比較

3 討 論

本研究通過回顧2012年-2019年住院患者的疾病譜的分布以及臨床最終治療方案，結(jié)果顯示，患者數(shù)量排名前五位的疾病分別為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙、抑郁障礙、雙相譜系障礙、軀體形式障礙及分離性障礙，其中精神分裂癥占多數(shù)。但隨著時間的發(fā)展，抑郁障礙所占比例較往年增高。這可能與近些年來兒童青少年面臨學業(yè)壓力和社會壓力等逐漸增加有關(guān)。兒童青少年個性越趨向于精神質(zhì)、情緒越不穩(wěn)定，對生活環(huán)境和應激事件更容易出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定，如緊張、焦慮等情緒問題［1］

兒少精神障礙藥物治療方案的選擇和制定是一個復雜的臨床決策過程，臨床治療在強調(diào)遵循指南規(guī)范化治療的前提下，需要同步考慮患者因素中的性別、年齡、家族史、病程、癥狀特征、病情嚴重程度、共患病以及軀體疾病狀況，環(huán)境因素中照管者的疾病認知、治療偏好、經(jīng)濟水平、就診經(jīng)驗，同時醫(yī)生及醫(yī)院本身的一些因素。上述眾多的因素，均會對藥物治療產(chǎn)生影響。本研究選取出院帶藥這個短期治療的終點為觀察窗，以結(jié)果導向看到真實世界的治療現(xiàn)狀，從而有助于觀察兒童青少年精神障礙的藥物治療從理想的規(guī)范化治療到實際形成的個體化治療之間的差異，并探討影響藥物選擇的關(guān)鍵因素。

在本研究中，精神類藥物總處方頻率前5位依次為：阿立哌唑、舍曲林、奧氮平、利培酮、丙戊酸鈉。在抗精神病藥物使用頻率上，前5位依次為：阿立哌唑、奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平?？咕癫∷幬锞鶎儆诜堑湫涂咕癫∷幬?。選擇使用抗精神病藥物頻率最高的前5位精神疾病依次為：精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙、抑郁障礙、雙相譜系障礙、強迫性障礙。這與非典型抗精神病藥的療效好、安全性較高，具有較好的用藥耐受性有關(guān)［2］。近3年抗精神病藥物的使用頻率均低于前4年的使用頻率，可能與抑郁障礙所占比例較以往增高，精神分裂癥所占比例下降有關(guān)。將從以下六個方面探討影響兒童青少年藥物選擇的重要因素。

藥物因素，帕利哌酮、利培酮、阿立哌唑、奧氮平被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準允許用于兒童青少年精神分裂癥的治療。利培酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平也被FDA批準允許用于兒童青少年雙相情感障礙的治療。精神分裂癥治療中抗精神病藥物的使用已經(jīng)由典型向非典型的轉(zhuǎn)變［3］。有研究表明，非典型抗精神病藥有助于改善患者抑郁癥狀，穩(wěn)定心理狀態(tài)，且不會增加不良反應［4］。本研究所得的結(jié)果與上述推薦使用藥物基本吻合，提示本研究臨床治療藥物選擇是合適的。

年齡因素，對不同年齡段的兒童青少年精神障礙患者進行藥物選擇時，需要考慮其身體發(fā)育狀態(tài)。青少年組患者在選擇藥物上更加傾向于選用帕利哌酮、奧氮平和喹硫平，這對精神癥狀以及伴有的沖動問題具有良好的效果。而兒童組選擇藥物時，藥物的副作用、安全性需要優(yōu)先考慮，阿立哌唑、利培酮的使用頻率顯著高于青少年組。劑量上兩組也有區(qū)別，青少年組劑量高于兒童組。阿立哌唑作為第三代抗精神病藥物，屬D2和5-HT1A受體的部分激動劑和拮抗劑，對精神分裂癥患者陰性、陽性、情感癥狀及認知功能均有改善作用，體重影響小，錐體外系副反應發(fā)生率低，已被FDA批準用于13～17歲精神分裂癥患者［5］。一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機停藥設(shè)計試驗提示，口服阿立哌唑能夠讓青少年精神障礙患者在起病早期受益，具有良好的療效和可接受的安全性和耐受性，有助于抗精神病藥物維持治療［6］。

性別因素，性別差異是臨床用藥過程中需重點考慮的因素。因奧氮平、利培酮的使用容易引起女性患者泌乳素增高、泌乳、月經(jīng)不調(diào)等現(xiàn)象，因此在精神藥物選擇時臨床醫(yī)生會有意識的選擇副作用較少的阿立哌唑、喹硫平等藥物［7］。一般不引起血清PRL升高、體重增加、代謝性疾病、鎮(zhèn)靜和月經(jīng)改變等不良反應［7-9］。奧氮平、利培酮對兒童青少年精神分裂癥患者都有顯著療效，奧氮平屬于噻吩苯二氮衍生物，能夠顯著改善患者記憶能力、語言學習能力、執(zhí)行能力［10-12］，但奧氮平和利培酮可以使患者的血清PRL水平升高［13］。故兒童青少年患者選擇藥物的時候需要結(jié)合性別及發(fā)育特征，考慮哪一種藥物更加適合患者短期和長期治療。

超說明書使用問題，在臨床藥物治療中，需正視精神藥物在兒童青少年精神疾病治療中的超說明書使用問題，雖然目前抗精神病藥物廣泛應用于兒童青少年患者，但超說明書用藥問題在世界各地廣泛存在［14-16］。FDA僅批準帕利哌酮、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平應用于13～17歲精神分裂癥患者。歐洲僅允許阿立哌唑應用于15歲以上患者。而在我國，除了在2017年和2018年分別批準帕利哌酮、阿立哌唑以及利培酮可應用于13歲以上的精神分裂癥患者外，絕大多數(shù)抗精神病藥物均缺乏藥物說明書中明確的兒童青少年適應癥。超說明書用藥在我國精神科臨床中具有較多的臨床需求，需加強規(guī)范管理［17］。但我們也需認識到超說明書使用的臨床意義。英國兒科醫(yī)師協(xié)會的立場申明中指出，超說明書使用并不意味著缺乏臨床意義，盡管兒童和青少年精神障礙藥物治療的證據(jù)基礎(chǔ)越來越強，但許多精神藥物仍在標簽外開處方（即超出銷售許可證或產(chǎn)品許可證的范圍），由制藥公司開發(fā)的潛在新藥通常首先在最可能代表普通人群的成人中進行安全性和有效性測試，而被開發(fā)用于兒科人群并首先在該類人群中進行測試的抗精神病藥極少。雖然與許可產(chǎn)品相比，無許可產(chǎn)品的不良反應更常見，但在必要的情況下處方醫(yī)生可以考慮開包括有許可證、無許可證或標簽外的藥物，前提是該處方會得到合理的醫(yī)學意見的支持［18］。同時，在臨床工作中需要注意患者及家屬的知情同意權(quán)，必要時可簽署知情同意書。

重癥聯(lián)合用藥問題，兒童青少年住院患者常常是病情較重的患者，入院后是否單一用藥一直是臨床醫(yī)生探討的問題。精神分裂癥治療原則上應盡量單一用藥，避免聯(lián)合使用，但兒童青少年期起病的患者多為難治性，聯(lián)合用藥也成為較為普遍的現(xiàn)象［19-20］。但當大劑量使用精神藥物治療時，需要監(jiān)測體重、代謝、內(nèi)分泌等指標的變化，定期檢查血藥濃度，可以合并使用藥物基因檢測，幫助確定治療藥物方案和調(diào)整藥物的劑量。本研究中，常見合并藥物有苯海索（安坦）、保心（輔酶Q10）、保肝（易善復、九味肝泰等）、鎮(zhèn)靜催眠類（氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、奧沙西泮等）。這些合并藥物本身無精神癥狀治療作用，但因患有精神障礙的兒童青少年在治療期間，會出現(xiàn)錐體外系副反應、肝功能損傷、心臟代謝不利影響、睡眠障礙等，需要合并使用相關(guān)藥物治療。不可忽視的是，非典型抗精神病藥使用期間，同樣存在代謝不良風險事件，如體重增加、血脂和血糖變化、代謝綜合征，需要引起重視［2］。

藥代動力學問題，既往研究表明，兒童青少年精神障礙患者病種多，分布復雜。在治療用藥選擇上要考慮到非成年人的身體素質(zhì)特征、藥代動力學的差異。兒童到青春期的機體各器官仍處于快速發(fā)育和成熟的過程中，新陳代謝旺盛，軀體自我調(diào)節(jié)能力差，對藥物有更高的敏感性，在藥物的反應及耐受性等方面與成人不同。兒童青少年不同生長階段對藥物的清除和代謝能力也具有差異。因此，選用藥物更加重視療效和安全性，要求做到用藥及時、準確［21］。

本研究收集的樣本數(shù)雖然已經(jīng)較大，但尚不能完全代表全國范圍內(nèi)的真實情況，這需要在今后的研究中不斷增加樣本數(shù)據(jù)，獲得更加接近真實情況的研究成果。兒童青少年精神藥物的選擇涉及到診斷、性別、年齡、依從性和身體發(fā)育等各方面因素，因此，對于兒童青少年精神科醫(yī)師來說，將來需要在循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上，不斷研究、分享和討論臨床實踐中的經(jīng)驗教訓，從而實現(xiàn)對每一個個體的優(yōu)化治療。