頭孢泊肟酯的合成改進

趙云龍 張海杰 賀嬌

華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司 河北石家莊 050000

頭孢泊肟酯的優(yōu)點主要有：①半衰期長，藥物具有比較好的耐藥性；②兒童可以使用；③大部分的第三代的頭孢菌素對于革蘭陽性菌中的葡萄球菌感染的效果不夠理想，頭孢泊肟酯的抗菌譜更廣，因為對于葡萄球菌屬也具有中度的抗菌活性，所以頭孢泊肟酯對于葡萄球菌感染的治療效果更加的顯著；④頭孢泊肟酯對腸胃的影響比較小，經(jīng)過非特異性酯酶的水解后進入血液才具有活體性；⑤一天服用兩次，比較方便，費用也比較低。對頭孢泊肟酯進行合成改進能夠增加頭孢泊肟酯的使用效果，提高了頭孢泊肟酯的純度，具有比較好的穩(wěn)定性。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

電子分析天平（島津AUW120D）；恒溫干燥箱（上海躍進HGZN-72）；高效液相色譜儀（Agilent-1200）；包衣機（寶雞諾凱技術(shù)開發(fā)有限公司B200/400-B型）；之智能溶出儀（天津市精拓儀器科技有限公司RC-ND）；壓片機（上海天和制藥機械有限公司TDP單沖型）；濕法混合制粒機（江陰市勝靈機械制造有限公司GHL-50型）[1]。

1.2 藥品和試劑

頭孢泊肟酯對照品（中國國食品藥品檢定研究院，130517-200802）；頭孢泊肟酯原料藥（自制，130102）；頭孢泊肟酯片（日本第一三共株式會社，0295）；羥丙基纖維素；羥丙甲纖維素（E5）；硬脂酸鎂；十二烷基硫酸鈉；羧甲淀粉鈉；二氧化硅；包衣預(yù)混劑；乳糖。

2 實驗部分

2.1 7-AMCA的合成

把干燥的11.5g（50.0mmol）化合物和50mL乙腈放入反應(yīng)瓶中，然后加入5.10g（60.0mmol）的哌啶，把反應(yīng)瓶冷卻到15-20℃，然后緩慢滴入12.6g（100.0mmol）的硫酸二甲酯和50mL乙腈的混合溶液，在這個期間不斷地加入哌啶，把反應(yīng)體系的PH值控制在9-10，1h以內(nèi)滴完，在此溫度下攪拌反應(yīng)30min，然后把溫度升至和室溫一樣，再進行攪拌反應(yīng)2-3h，在攪拌期間不斷地加入哌啶，把反應(yīng)體系的PH值控制在9-10，TLC［展開劑n（乙酸乙酯）:n（石油醚）=1:3］顯示化合物反應(yīng)完全。把溶劑減壓蒸去，加入120mL二氯甲烷，連續(xù)攪拌0.5h，水（120mL×3）萃取產(chǎn)品，把水層合并，使用二氯甲烷（100mL×2）洗滌水層，待水層用冰浴冷卻后，使用10%鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至3-4，析出黃色粘稠油狀物，分離出該油狀物，使用無水乙醚進行超聲洗滌，倒掉無水乙醚后，不需要進一步純化[2]。

2.2 頭孢泊肟

把上述得到的7-AMCA的粗品中加入120mL二氯甲烷，在室溫下連續(xù)攪拌0.5h，把反應(yīng)體系溫度降到10-15℃，加入10mL的三乙胺，把PH值調(diào)節(jié)到9左右，接著滴入19.3g（55.0mmol）AE-活性酯，在30min以內(nèi)滴完，滴完后再加入三乙胺，把PH值調(diào)節(jié)到9左右，接著在此溫度攪拌反應(yīng)4-5h。

2.3 頭孢泊肟酯

頭孢泊肟（48.6g，0.1l7mo1）在攪拌下溶入二甲基乙酰胺（DMA，360m1）中，在0℃下慢慢加入（36.13g，0.14mo1）與三乙胺（14.2g，0.14mo1），之后攪拌30min，再加入乙酸乙酯（600m1），過濾，使用的濾液用稀鹽酸、碳酸氫鈉、飽和鹽水進行洗滌，采用無水硫酸鎂進行干燥處理，過濾，在濾液中減壓蒸出溶劑，之后殘留液經(jīng)硅膠柱色譜（洗脫劑：乙酸乙酯石油醚）分離純化，在進行所需部分的收集，蒸除溶劑，在溶劑干燥后得1（45.7g，70），按無水物計算含頭孢泊肟高于70%（高效液相色譜法），符合USP26版要求[3]。

2.4 溶出度試驗

溶出度：取出本品，參照溶出度與釋放度測定法，進行甘氨酸氯化鈉鹽酸溶液制備（pH3.0）：[取出甘氨酸54.5g和氯化鈉42.6g，放入1000ml的量瓶中，加500ml的水進行溶解，慢慢加入14.2ml的鹽酸，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液[4]。取出貯備液50ml，加入900ml的水]為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依規(guī)定進行操作。等待30分鐘后，取出適量的溶液，過濾，精密量取濾液適量，采用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，參照紫外-可見分光光度法，在259nm的波長處測定吸光度；另精密稱取適量的頭孢泊肟酯對照品，加入甲醇適量溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，同法測定[5]。限度為標示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.5 高效液相色譜法分析條件

①色譜柱：WatersNovapakC18column；②柱溫：30℃；③流動相A：水-甲醇-甲酸（600:400:1）；④流動相B水-甲醇-甲酸（50:950:1）；⑤流速：0.6ml/min；⑥檢測波長：254nm；⑦按下表進行梯度洗脫，頭孢泊肟酯雜質(zhì)C的相對保留時間（RRT）為 0.85。

3 結(jié)語

綜上所述，本文較詳細地對頭孢泊肟酯的制備工藝進行了研究，取得了比較滿意的結(jié)果，反應(yīng)起始原料易得，制作工藝比較簡單，片劑的穩(wěn)定性容易受外部溫度、濕度的影響，所以要嚴格控制儲藏條件。該處方的頭孢泊肟酯片有比較好的溶出度和穩(wěn)定性，可以進一步研究開發(fā)，并進行臨床試用。