對(duì)側(cè)異時(shí)性多原發(fā)性肺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

谷春玲，趙文鵬，黃敏，張樂(lè)，張蕾，金艷麗

(1.黃河三門峽醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 三門峽 472000 ；2.三門峽市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河南 三門峽 472000)

多原發(fā)性肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指在患者單肺或雙肺的不同位置同一時(shí)間或先后不同時(shí)間發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上不同起源的原發(fā)肺癌[1]。多原發(fā)性肺癌根據(jù)病灶出現(xiàn)的時(shí)間不同分為兩大類：一類為同時(shí)性多原發(fā)性肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)，另一類為異時(shí)性多原發(fā)性肺癌(metachronous multiple primary lung cancer，mMPLC)[2]。多原發(fā)性肺癌的病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確，其臨床表現(xiàn)也無(wú)特異性，容易與肺部轉(zhuǎn)移癌及復(fù)發(fā)癌相混淆。1924年Beyreuther[3]報(bào)道了第1例多原發(fā)性肺癌。MPLC的報(bào)道近年來(lái)有逐漸增多的趨勢(shì)[4]，但對(duì)側(cè)mMPLC臨床上非常少見(jiàn)。本研究回顧性分析了黃河三門峽醫(yī)院診斷的1例對(duì)側(cè)mMPLC的臨床資料，以期加深對(duì)MPLC的認(rèn)識(shí)，盡可能早期診斷，提高患者生存率，以改善預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男，70歲，因“咳嗽、咳痰伴胸悶1個(gè)月”于2019年9月18日入住黃河三門峽醫(yī)院。1個(gè)月前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為白色黏痰，不易咳出，伴胸悶、氣喘，活動(dòng)后加重，不伴胸痛、咯血、發(fā)熱、盜汗等。既往2012年3月15日于黃河三門峽醫(yī)院行胸部CT(圖1)：右肺上葉前段一軟組織密度腫塊影，周圍可見(jiàn)毛刺，縱隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，考慮肺癌可能性大。支氣管鏡檢查：右上葉前端見(jiàn)不規(guī)則新生物將前端管口完全堵塞，鏡身不能通過(guò)，尖端、后端管腔受壓狹窄，黏膜充血、水腫，新生物質(zhì)脆、觸之易出血，于右上葉前端新生物處灌洗，止血治療后活檢、刷檢?；顧z病理診斷：右上肺(圖2A)高分化鱗癌。于2012年4月8日因右上肺鱗癌在黃河三門峽醫(yī)院行右上肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理：右上肺高分化鱗狀細(xì)胞癌，支氣管斷端及另送支氣管切緣切凈，肺門、隆突下及另送右上縱隔淋巴結(jié)內(nèi)未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。術(shù)后行“吉西他濱+順鉑”方案輔助化療4個(gè)周期，定期復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉切除術(shù)后，支氣管殘端未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。吸煙40余年，每日20支，已戒6 a余。入院查體：右肺呼吸音減弱，雙肺可聞及濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、血沉、血生化、凝血功能、血?dú)夥治鰺o(wú)異常，血腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CAl25、CAl53、CA199均在正常范圍。

A為肺窗右肺上葉前段一軟組織影，邊界不清，周圍可見(jiàn)毛刺；B為縱隔窗右肺上葉前段腫塊影，密度不均勻，縱隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。

1.2 檢查結(jié)果2019年9月18日胸部CT(圖3)提示：左肺上葉支氣管堵塞并見(jiàn)左肺門軟組織密度結(jié)節(jié)伴左肺上葉肺不張，縱隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，考慮中心性肺癌可能性大，建議進(jìn)行支氣管鏡檢查。PETCT提示：全身骨顯像未見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移，左肺上葉占位，考慮中央型肺癌可能性大，左肺上葉不張，支氣管黏液栓形成，左肺下葉炎癥，右肺上葉切除術(shù)后，支氣管殘端未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，右腎囊腫，右側(cè)上頜竇炎。2019年 9月20日支氣管鏡檢查提示：右上葉肺癌切除術(shù)后；左上葉新生物形成，黏膜明顯浸潤(rùn)，右肺中葉支氣管明顯外壓狹窄，于左上葉管口新生物處活檢、灌洗，刷檢送病理學(xué)、抗酸桿菌涂片檢查。活檢病理診斷(圖2B)：左肺上葉小細(xì)胞癌。

A為鱗狀細(xì)胞癌(HE，×400)；B為小細(xì)胞肺癌(HE，×100)。

A為肺窗左肺上葉實(shí)變影；B為縱隔窗左肺上葉軟組織影伴肺不張，密度不均勻，縱隔未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。

1.3 治療與轉(zhuǎn)歸給予依托泊苷+順鉑化療?；?個(gè)周期后，給予左肺病灶及縱隔淋巴引流區(qū)域強(qiáng)調(diào)放療40 Gy/20 f，給予腦部40 Gy/20 f預(yù)防照射，給予左肺病灶及縱隔淋巴引流區(qū)域局部加量放療20 Gy/10 f。期間復(fù)查PETCT提示：左肺上葉中心性肺癌，較前片瘤灶明顯縮小，左肺上葉復(fù)張，右肺上葉切除術(shù)后，支氣管殘端未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。

2 討論

多原發(fā)癌(multiple primary cancers，MPC)是指患者機(jī)體在同一時(shí)間內(nèi)或者在先后不同時(shí)間段發(fā)生兩種或兩種及以上的起源不同的原發(fā)性惡性腫瘤[5]。1932年MPLC的概念首次被提出[6]。MPLC根據(jù)病灶發(fā)生的時(shí)間關(guān)系，通常分為sMPLC和mMPLC[2]。sMPLC與mMPLC的時(shí)間節(jié)點(diǎn)的區(qū)分為6個(gè)月，也就是說(shuō)，患者體內(nèi)出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)癌腫病灶的間隔時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)的為sMPLC，而間隔時(shí)間大于6個(gè)月的為mMPLC。本例患者病灶出現(xiàn)時(shí)間間隔7 a余，病理證實(shí)為兩種獨(dú)立的肺癌，故本例患者mMPLC診斷成立。

文獻(xiàn)報(bào)道的MPC好發(fā)于消化系統(tǒng)、乳腺、甲狀腺，對(duì)于肺部MPC報(bào)道較少。目前MPLC發(fā)病率尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道，近年來(lái)MPLC的發(fā)病率有升高趨勢(shì)，國(guó)外報(bào)道為1.6%～10.7%，國(guó)內(nèi)為0.35%～2.40%[4]，但實(shí)際發(fā)病率可能更高。MPLC的具體發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，可能與環(huán)境和遺傳致癌因素有關(guān)，也可能是這兩種因素共同作用的結(jié)果[7]。鑒于其相關(guān)病理機(jī)制的復(fù)雜性，目前尚無(wú)一致的看法。但多數(shù)國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)“區(qū)域性癌化”假說(shuō)這一提法表示認(rèn)可[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，廣泛支氣管上皮異型增生者M(jìn)PLC發(fā)生概率增高[9]。本例患者家族中無(wú)惡性腫瘤病史，有長(zhǎng)期大量吸煙史者，發(fā)病可能與吸煙有關(guān)。

1975年Martini和Melamed提出了最早的MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)于2003年更新了MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別于2007年和2013年對(duì)MPLC做了相應(yīng)的補(bǔ)充[10]。其中sMPLC根據(jù)組織學(xué)類型分為兩種：一種為組織學(xué)類型不同，且分子遺傳學(xué)特征也不同的原位癌，另一種為組織學(xué)類型相同，但癌腫分別發(fā)生在不同的肺葉上，且無(wú)N2、N3及全身轉(zhuǎn)移。而mMPLC也根據(jù)組織學(xué)類型分為兩種：一種組織學(xué)類型不同，同時(shí)分子遺傳學(xué)特征不同的原位癌，另一種為組織學(xué)類型相同，且瘤間期≥4 a，并無(wú)全身轉(zhuǎn)移情況。并提出根據(jù)分子遺傳學(xué)特征及肺腺癌組織學(xué)亞型進(jìn)行鑒別。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)較之前有了很大的提高：將分子生物學(xué)方法應(yīng)用于MPLC中，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始認(rèn)同此診斷標(biāo)準(zhǔn)并在臨床上應(yīng)用。本例患者組織學(xué)類型不同、癌腫部位不同，第一原發(fā)癌為右上肺鱗癌，第二原發(fā)癌為左上肺小細(xì)胞癌，第一原發(fā)癌術(shù)后復(fù)查無(wú)全身轉(zhuǎn)移，據(jù)此診斷標(biāo)準(zhǔn)，mMPLC診斷成立。本例患者組織類型不同，明確診斷MPLC相對(duì)容易，對(duì)于組織學(xué)類型相同的MPLC，特別是sMPLC，明確診斷相對(duì)困難，需臨床醫(yī)生借助分子生物學(xué)方法仔細(xì)鑒別。

在臨床診斷方法上，MPLC與單發(fā)性肺癌幾乎相同，無(wú)特別之處。其中支氣管鏡檢查對(duì)MPLC的診斷意義重大，也是目前術(shù)前確診MPLC最常用的臨床診斷方法。MPLC易于轉(zhuǎn)移癌、復(fù)發(fā)癌相混淆，侯仕振等[11]認(rèn)為mMPLC的2 a生存率為52%，復(fù)發(fā)癌及轉(zhuǎn)移癌的2 a生存率分別是9%和23%。轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌屬于晚期病變，預(yù)后差，因此正確鑒別MPLC與轉(zhuǎn)移癌、復(fù)發(fā)癌是十分重要的。本例患者右上肺首發(fā)癌術(shù)前支氣管鏡組織活檢診斷與術(shù)后病理診斷一致，第二原發(fā)癌位于左上肺，首發(fā)癌術(shù)后7 a余后出現(xiàn)，病理證實(shí)為原發(fā)癌，排除第一原發(fā)癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

肺癌的治療方法很多，手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療以及目前的精準(zhǔn)治療：靶向治療和免疫治療。但無(wú)針對(duì)MPLC的治療指南，作為多發(fā)的各不相關(guān)的原發(fā)性肺癌，首選的治療方法與單發(fā)性肺癌相同，就是外科手術(shù)治療[12]。但對(duì)于MPLC的術(shù)式、時(shí)間及術(shù)后輔助治療等方面無(wú)明確的指南。綜合研究報(bào)道可以得出，依據(jù)腫瘤的類型、部位、臨床分期以及肺功能情況，應(yīng)給予根治性手術(shù)治療，如無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，可選擇放化療[13]。本例患者首發(fā)癌為鱗癌，分期為T2N0M0，給予右上肺癌根治術(shù)，術(shù)后輔助化學(xué)治療4個(gè)周期；第二原發(fā)癌為小細(xì)胞肺癌，給予化學(xué)治療6個(gè)周期，放射治療加腦部預(yù)防放射治療。目前隨訪、復(fù)查，無(wú)不適癥狀，病灶無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。術(shù)后長(zhǎng)期隨訪、定時(shí)復(fù)查對(duì)提高患者生存率尤其重要。

總而言之，MPLC臨床相對(duì)少見(jiàn)，易誤診或漏診，所以為提高M(jìn)PLC的早期診斷，在臨床工作中，醫(yī)生不僅要提高對(duì)肺癌的診斷，也要高度警惕肺癌復(fù)發(fā)的診斷，同時(shí)還要關(guān)注再發(fā)其他類型原發(fā)肺癌的鑒別診斷。希望經(jīng)過(guò)積極有效的檢測(cè)手段讓第二原發(fā)癌得到早期診斷，早治療，進(jìn)而提高M(jìn)PLC患者的生存率，改善預(yù)后。