噻托溴銨吸入治療對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者自主神經功能的影響

孫鵬

(南陽市宛城區(qū)中醫(yī)院 內科，河南 南陽 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不可逆性氣流受阻為特點的呼吸系統疾病，隨著病情進展，患者可出現肺功能降低，嚴重影響患者生活質量。目前，針對中重度COPD患者臨床上主要采用抗膽堿能藥物治療，對改善患者肺功能、提高生活質量具有重要作用。研究發(fā)現，長期使用抗膽堿能藥物容易誘發(fā)不良心臟事件[1-2]，其機制有待進一步明確。有研究提出，不良心臟事件可能與交感神經調節(jié)失衡有關，運動終止后1 min心率恢復(heart rate recovery，HRR)可以反映心臟自主功能，而異常的HRR與COPD患者死亡率增加有關[3-4]。本研究探討噻托溴銨吸入治療對COPD穩(wěn)定期患者自主神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取南陽市宛城區(qū)中醫(yī)院2017年5月至2018年4月收治的126例COPD穩(wěn)定期患者，按照治療措施將患者分為對照組(62例)和觀察組(64例)。對照組：男33例，女29例；年齡(62.16±7.20)歲；體質量指數(35.60±5.26)kg·m-2；用力肺活量(forced vital capacity，FVC)為(2.80±0.35)L；第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)為(1.60±0.21)L；FEV1占預計值的百分比(percentage of FEV1in the predicted value，FEV1%pred)為(56.13±6.52)%。觀察組：男35例，女29例；年齡(61.85±10.51)歲；體質量指數(34.13±5.62)kg·m-2；FVC為(2.81±0.62)L；FEV1為(1.41±0.30)L；FEV1%pred為(54.21±5.33)%。兩組患者性別、年齡、體質量指數、FVC、FEV1、FEV1%pred比較，差異無統計學意義(P>0.05)。患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。本研究經南陽市宛城區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 選取標準(1)納入標準[5-6]：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治中國指南》COPD穩(wěn)定期的診治標準，肺功能Ⅱ～Ⅳ期；②既往有呼吸困難、慢性咳嗽病史；③無長期服用激素類藥物史。(2)排除標準：①對本研究所用藥物過敏；②對哮喘刺激性氣體過敏；③合并自身免疫性疾??；④合并其他呼吸系統疾??；⑤感染性疾?。虎蘧窦膊?；⑦同期已納入其他臨床研究。

1.3 治療方法兩組患者接受吸氧、抗感染等對癥支持治療，糾正水、電解質及酸堿失衡，有癥狀者接受止咳、平喘、祛痰及營養(yǎng)支持治療。對照組未應用其他吸入性藥物治療。對觀察組患者規(guī)律應用噻托溴銨(南京天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120461，規(guī)格為每粒18 μg)吸入治療1 a，采用吸入裝置(Spiriva Hindi Haler)吸入，每次1粒，每日1次。期間避免使用支氣管擴張劑、糖皮質激素及抗組胺類藥物治療。

1.4 觀察指標心肺運動測試參數包括峰值攝氧量(carbon dioxide output，VO2)、峰值二氧化碳排出量(carbon dioxide output，VCO2)、無氧域(anaerobic threshold，AT)、每分鐘通氣量(minute ventilation volume，VE)、最大運動功率、HRR、VO2/運動功率(W)斜率、心率(heart rate，HR)/VO2斜率及VE/VCO2斜率。治療前和治療后1 a采用肺功能儀(英國BTL CARDIOPOINT-SPIROBTL肺功能儀)和心肺運動測試儀(英國BTL-08 SPIRO心肺運動測試儀)對患者行心肺功能運動試驗(cardiopulmonary exercise test，CPET)，試驗過程中持續(xù)監(jiān)測血氧飽和度、心電圖及血壓。其中峰值VO2、峰值VCO2和VE等CPET參數采用連續(xù)呼吸法檢測，參數峰值定義為運動測試高峰30 s內平均值。采用V-斜率法計算AT，采用HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率評估CPET試驗中患者的心臟反應功能，采用VO2/W斜率評估患者的運動能力。

2 結果

2.1 心肺運動測試參數治療前，兩組最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、HRR、VO2/W斜率、HR/VO2斜率及VE/VCO2斜率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率分別與同組治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、HRR、VO2/W斜率較治療前降低(P<0.05)。治療后，兩組峰值VO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率、VE/VCO2斜率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組最大運動功率、峰值VCO2及HRR低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 Pearson相關性分析Pearson相關性分析顯示，HRR與FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率呈正相關(r=0.365、0.321、0.387、0.426、0.453、0.337、0.417、0.321、0.364，P<0.05)；與使用噻托溴銨、VE/VCO2斜率呈負相關(r=-0. 347、-0.014，P<0.05)。

表1 兩組心肺運動測試參數比較

2.3 多元線性回歸采用多元線性回歸調整混雜因素(應用噻托溴銨、FEV1、FEV1%pred、CO2/FVC、最大運動功率、峰值VO2、峰值VCO2、AT、VO2/W斜率、HR/VO2斜率)后發(fā)現，使用噻托溴銨吸入治療是HRR的獨立影響因素(β=-4.264，SE=2.001，95% CI為-2.260～1.620，t=-2.651，P=0.031)。

3 討論

COPD主要特點表現為持續(xù)氣流受限，臨床上以緩解癥狀、抑制氣道重塑、提高肺功能為主要治療目的[7]。其中長效抗膽堿能藥物吸入是主要治療手段，但長期使用長效抗膽堿能吸入藥物容易誘發(fā)心血管事件。本研究采用多元線性回歸分析發(fā)現應用噻托溴銨吸入劑(抗膽堿能藥物)可以降低COPD患者運動終止后1 min HRR，是COPD穩(wěn)定期患者HRR的獨立影響因素。HRR通過CPET獲得，可重復性和準確性均較高，是提示副交感神經激活狀態(tài)的可靠指標，本研究發(fā)現長期使用抗膽堿能藥物的COPD患者HRR較低，表明患者副交感神經調節(jié)功能降低，既往研究已經證實，副交感神經調節(jié)功能降低可誘發(fā)心律失常及心血管事件，預后不良[8]。研究發(fā)現，COPD穩(wěn)定期患者運動高峰后HRR顯著低于健康人群，并且心肌缺血發(fā)生率明顯增高[9]。研究發(fā)現，COPD患者6分鐘步行試驗后的HRR與猝死風險直接相關[4]。雖然目前尚無法從病理生理角度闡釋交感/副交感神經功能與COPD不良轉歸的關系，但長效吸入抗膽堿能藥物作為指南推薦一線治療方案，國內外多項臨床對照試驗均顯示其可能增加不良心臟事件風險，并與副交感神經抑制作用有關[8,10]。本研究結果顯示，對COPD穩(wěn)定期患者應用噻托溴銨吸入治療1 a后HRR低于未應用吸入性藥物治療的對照組，表明抗膽堿能藥物長期使用可以影響患者自主神經系統。另外，觀察組峰值VCO2和最大運動功率低于對照組，表明噻托溴銨吸入治療可能無法有效改善COPD患者通氣能力和運動能力。本研究存在一定局限性，包括納入樣本量較少及缺乏詳細臨床治療方案，可能導致研究結果出現偏倚，應擴大樣本量的同時對臨床用藥方案進行更詳細的記錄，進一步研究噻托溴銨吸入治療對COPD患者自主神經功能的影響。

綜上所述，噻托溴銨吸入治療可影響COPD穩(wěn)定期患者HRR，可能加劇自主神經系統紊亂。