不同降糖藥物聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并糖尿病的臨床效果對(duì)比

翟婷婷，劉紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥科，河南 鄭州 450052)

肺癌屬于世界范圍內(nèi)癌癥導(dǎo)致死亡的首要原因之一，且多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展為中晚期，喪失手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而針對(duì)中晚期肺癌患者主要治療方式為一線含鉑類雙藥聯(lián)合化療方案的綜合治療。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)屬于肺癌中常見類型之一，且臨床調(diào)查顯示，部分肺癌患者合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)，尤其是晚期患者[1]。研究指出，肺癌與DM存在共同危險(xiǎn)因素，DM是NSCLC死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且不同降糖藥物的不同機(jī)制對(duì)肺癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均產(chǎn)生不同影響[2]。關(guān)于臨床中較常見的集中降糖藥物聯(lián)合化療對(duì)于NSCLC合并DM患者的臨床療效研究相對(duì)較少，并具有爭(zhēng)議性。本研究選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接收的125例晚期NSCLC合并DM患者作為研究對(duì)象，回顧性對(duì)比不同降糖藥物聯(lián)合化療的療效，具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的125例晚期NSCLC合并DM患者作為研究對(duì)象，均接受吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，將化療期間接受二甲雙胍治療的44例患者作為A組，接受格列美脲治療的39例患者作為B組，接受門冬胰島素治療的42例患者作為C組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)X線、CT、內(nèi)鏡、病理學(xué)等檢查診斷為NSCLC，且無表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)突變；(2)臨床分期是ⅢB～Ⅳ期；(3)采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療方案治療；(4)經(jīng)尿糖檢測(cè)、糖化血紅蛋白、葡萄糖耐量試驗(yàn)診斷為DM，確診時(shí)間比肺癌早，并規(guī)律使用降糖藥≥6個(gè)月；(5)體能狀態(tài)(ECOG PS)為0～2分；(6)具有完整臨床資料。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)血糖控制欠佳，且具有嚴(yán)重DM并發(fā)癥；(2)有原發(fā)灶手術(shù)切除史；(3)合并其他惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤；(4)哺乳期、妊娠期。

1.4 治療方法

1.4.1化療方案 兩組均接受一線含鉑類雙藥聯(lián)合方案化療，即吉西他濱(LILLY FRANCE，批準(zhǔn)文號(hào)H20160224)、奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143132)聯(lián)合治療，具體方案為：取80～100 mg·m-2奈達(dá)鉑加入500 mL生理鹽水中，靜脈輸注，第1～3天；取1 000 mg·m-2吉西他濱靜脈輸注 30 min，第1、8、21天。21 d為1周期，持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.4.2A組 接受鹽酸二甲雙胍緩釋片(Merck Serono Limited，注冊(cè)證號(hào)H20170339)治療，口服，每次1.5 g，每日1次。

1.4.3B組 接受格列美脲(江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031079)治療，口服，起始劑量每次1 mg，每日1次，若需增加劑量，則每隔1～2周劑量增加至每日2、4、6 mg。

1.4.4C組 接受門冬胰島素注射液(Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)S20140111)治療，即于早、中、晚餐前10 min進(jìn)行皮下注射。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 結(jié)合實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。(1)腫瘤完全消失，且1個(gè)月無復(fù)發(fā)以及無新生病灶為完全緩解(complete response，CR)；(2)腫瘤體積與治療前相比，減少>50%，1個(gè)月無新生病灶為部分緩解(partial response，PR)；(3)腫瘤體積與治療前相比，減少≤50%或增加<25%，1個(gè)月無新生病灶為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)；(4)不符合以上標(biāo)準(zhǔn)為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。客觀緩解率(overall response rate，ORR)為CR、PR占比總和。

1.5.2不良反應(yīng) 記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷等。

1.5.3預(yù)后 采用生存分析計(jì)算中位無進(jìn)展生存期(medinan progress-free survial，mPFS)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，一般資料、不良反應(yīng)、近期療效的比較采用χ2檢驗(yàn)；血糖數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，以M(P25，P75)表示，采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank檢驗(yàn)方法比較組間差異，校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05/3=0.016 7，即P<0.016 7為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1臨床特征 3組臨床特征對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床特征比較[n(%)]

2.1.2空腹血糖 A組患者首次化療前空腹血糖為8.48(7.29，9.32)mmol·L-1，B組患者首次化療前空腹血糖為8.44(6.86，9.21)mmol·L-1，C組患者首次化療前空腹血糖為8.77(6.93，10.32)mmol·L-1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.343，P=0.842)。

2.2 療效3組ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組治療效果比較(n，%)

2.3 不良反應(yīng)3組各不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 mPFSA組mPFS為10.8個(gè)月，B組mPFS為8.6個(gè)月，C組mPFS為6個(gè)月，A組mPFS長(zhǎng)于B組、C組，且B組mPFS長(zhǎng)于C組(P<0.016 7)。

表3 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

肺癌的死亡率與發(fā)病率均較高，在男性癌癥的死亡率中位居首位，在女性癌癥中僅低于乳腺癌，而NSCLC屬于肺癌主要病理類型之一，約占肺癌的85%，其主要病理類型為肺腺癌與鱗癌[3]。近30年來，我國(guó)DM發(fā)病率明顯升高，IDF發(fā)布最新全球DM地圖中顯示，我國(guó)DM患病人數(shù)約1.164億，居全球第1位[4]。研究顯示，DM可影響肺癌產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后，分析其機(jī)制可能與高胰島素和胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激與慢性炎癥、腫瘤細(xì)胞代謝異常以及微血管病變等有關(guān)[5]。因此，降糖藥物在肺癌治療中可能具有一定效果，但相關(guān)研究較少，需做進(jìn)一步研究。

基于此，本研究采用不同降糖藥物聯(lián)合化療治療。結(jié)果顯示，3組ORR、骨髓抑制率、消化道反應(yīng)率、肝功能損傷率無明顯差異，但A組mPFS長(zhǎng)于B組和C組，且B組長(zhǎng)于C組。由此可知，不同降糖藥物聯(lián)合化療治療在臨床療效、不良反應(yīng)方面無顯著差異，但采用二甲雙胍治療患者生存期長(zhǎng)于格列美脲、門冬胰島素。二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制為調(diào)節(jié)線粒體的氧化呼吸鏈活動(dòng)，進(jìn)而抑制ATP生成，減少對(duì)腫瘤細(xì)胞能量的供應(yīng)，同時(shí)通過直接性或間接性途徑將AMP活性蛋白激酶激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生周期性阻滯、自噬以及凋亡，從而起到延長(zhǎng)生存期的效果[6]。格列美脲屬于磺酰脲類藥，能阻滯鉀離子通道，減少鉀離子外流，發(fā)揮損傷腫瘤細(xì)胞效果，進(jìn)而加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)能誘導(dǎo)活性氧的伸長(zhǎng)，加劇腫瘤細(xì)胞凋亡。而體外研究顯示，胰島素受體于腫瘤細(xì)胞上呈高表達(dá)狀況，且胰島素受體激活后，可經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶通路，介導(dǎo)胰島素促增殖功能，加快腫瘤細(xì)胞增殖[7]。

綜上所述，二甲雙胍、格列美脲、門冬胰島素分別聯(lián)合化療治療晚期NSCLC合并DM患者的臨床效果相當(dāng)，但最佳治療藥物為二甲雙胍，其具有較長(zhǎng)mPFS，其次為格列美脲，門冬胰島素最短。