代謝相關(guān)脂肪性肝病患者有氧運動干預(yù)實施的前瞻性研究

劉瑩瑩， 劉玉萍， 劉佑韌， 孫 平

電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院 健康管理中心， 成都 610072

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD) 是指除外酒精及其他明確肝損傷因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。肝脂肪變性是MAFLD的早期階段，是可逆轉(zhuǎn)的。若早期未進(jìn)行干預(yù)，將逐漸導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高，從而進(jìn)展為NASH、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌[2]。

早預(yù)防、早診斷、早干預(yù)及治療嚴(yán)重并發(fā)癥是MAFLD治療經(jīng)濟(jì)有效的策略。由于目前沒有藥物或外科手段被批準(zhǔn)用于治療MAFLD，因此生活方式的改變(通過飲食和運動的干預(yù))仍然是治療MAFLD最基礎(chǔ)和有效的方法[3]。通常MAFLD的治療成功與否很大程度上取決于患者對生活方式改變的依從性[4]，然而絕大多數(shù)患者并無癥狀，因此大約50%的MAFLD患者不遵守改變生活方式的建議[5]，這就需要健康管理團(tuán)隊或者全科醫(yī)生來作為監(jiān)督和管理者，實施有效且可執(zhí)行的干預(yù)計劃及隨訪方式。

本研究主要目的是采用中等強度的有氧運動對MAFLD患者進(jìn)行干預(yù)，評價其干預(yù)效果并對干預(yù)方案進(jìn)行初步探討，為有效預(yù)防和治療MAFLD提供理論依據(jù)和新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年5月-2019年8月在四川省人民醫(yī)院健康管理中心進(jìn)行體檢，并通過"四川省人民醫(yī)院健康管理中心"微信公眾平臺招募的符合MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的158例患者作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組52例，每月隨訪組54例和每周隨訪組52例，隨訪過程中失訪5例，要求退出3例，未能按時回訪3例，無不良事件發(fā)生。最終完成試驗共147例，其中對照組49例，每月隨訪組49例和每周隨訪組49例。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～60歲，性別不限，BMI≥24 kg/m2或男性腰圍≥90 cm、女性腰圍≥85 cm；(2)FibroTouch檢測肝臟脂肪衰減參數(shù)≥240 db/m；(3)經(jīng)臨床專家評估尚未達(dá)到需進(jìn)行藥物干預(yù)的符合2018年MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[2]；(4)愿意參加本研究并能完成本研究的所有程序和隨訪者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在FibroTouch檢查禁忌證的患者：如植入起搏器者，有大量腹水者，右上腹有創(chuàng)口未合者以及孕產(chǎn)婦；(2)飲酒史>5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d；(3)病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳因素等其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；(4)同時參加其他臨床研究試驗的受試者；(5)有證據(jù)表明為其他嚴(yán)重疾病或任何其他疾病使得研究者認(rèn)為受試者不適合參加試驗。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 通過患者的體檢資料及調(diào)查問卷獲得患者個人信息、吸煙飲酒史、既往病史、飲食、運動情況等基本資料。以標(biāo)準(zhǔn)的方法測量出患者身高、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓等。

1.3.2 實驗室檢查 患者空腹至少10 h，于早上7：00～10：00抽取靜脈血，檢測AST、ALT、GGT、空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、TC、TG、LDL-C、HDL-C。

1.3.3 FibroTouch評估脂肪肝程度 (1)FibroTouch操作步驟與標(biāo)準(zhǔn)：由一位固定且經(jīng)過專門培訓(xùn)的經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生使用FibroTouch肝臟健康無創(chuàng)診斷系統(tǒng)和MODELC5-2探頭進(jìn)行檢查。連續(xù)有效檢測10次，最后取中位數(shù)作為F值表示脂肪肝程度。(2)FibroTouch質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：檢測有效成功次數(shù)≥10次，檢測成功率>60%(最好100%)，相對偏差<33%。達(dá)到以上所有標(biāo)準(zhǔn)則視為檢查有效。(3)FibroTouch脂肪肝的診斷及分級依據(jù)脂肪衰減值(FAP)大小，分為輕度脂肪肝(240 db/m295 db/m)。

1.3.4 干預(yù)方案

1.3.4.1 健康教育 3組受試者均接受MAFLD相關(guān)的健康教育，告知疾病的發(fā)生發(fā)展與不良生活方式有關(guān)，保持良好的心態(tài)和情緒，正確理性地看待疾病。要求每位試驗組研究對象三餐按往常習(xí)慣一致，不節(jié)食，不暴飲暴食，研究者與每位研究對象建立微信聯(lián)系，試驗組中每月隨訪組、每周隨訪組分別建立微信群，研究者、臨床醫(yī)生、運動醫(yī)學(xué)專家均在群內(nèi)進(jìn)行指導(dǎo)并監(jiān)督，每周固定時間在兩個群發(fā)送與脂肪肝、有氧運動的相關(guān)科普知識。

1.3.4.2 有氧運動干預(yù)方案 每個被分配到試驗組的研究對象均通過問卷進(jìn)行運動風(fēng)險評估，排除存在運動絕對或相對禁忌證者。同時針對不同的研究對象，結(jié)合其檢查結(jié)果、問卷信息和現(xiàn)病史等具體情況制訂相應(yīng)的個性化運動處方。運動處方主要包括(1)總原則：糾正不良生活行為，如久坐少動、睡眠紊亂等；(2)運動方式：有氧運動，如慢跑、中速快走、打球等：(3)運動強度: 以心率表示運動強度，本實驗研究采用中等強度的有氧運動強度，靶心率范圍為：靜息心率+40%儲備心率～靜息心率+60%儲備心率(儲備心率=最大心率-靜息心率；最大心率=207-0.7×年齡；靜息心率為3次靜息狀態(tài)下的心率平均值)。主觀感覺：有些吃力、心跳加快、呼吸急促，可以與人交談但不可以唱歌。恢復(fù)時間：休息10 min內(nèi)，心率、呼吸逐漸恢復(fù)；(4)運動時間: 30～60 min，如果間歇運動，每次至少10 min；(5)運動頻率: 每周至少5次，盡量增加能量消耗；(6)周運動量：至少150 min中等強度有氧運動量，逐漸增加至每周300 min；(7)注意事項：運動應(yīng)循序漸進(jìn)，持之以恒，每月調(diào)整運動處方。

1.3.4.3 隨訪方案 兩個試驗組的研究對象每次運動后均將運動生成的電子數(shù)據(jù)(心率曲線、運動時間)截圖發(fā)送到各自的微信群，各群成員間可互相監(jiān)督及鼓勵。研究者收集研究對象的運動數(shù)據(jù)，分別每月、每周通過微信或電話隨訪受試者，收集受試者當(dāng)天的體質(zhì)量和腰圍數(shù)據(jù)，分析其運動效果，交流心得及解答疑問，以及進(jìn)行心理疏導(dǎo)和鼓勵。受試者在運動過程中若有任何疑問和不適均可在微信群里與研究者進(jìn)行交流。而空白對照組的研究對象不參與運動干預(yù)及隨訪，僅在3個月后進(jìn)行相關(guān)復(fù)查。以每周5次，每次30 min以上達(dá)到靶心率的運動量為標(biāo)準(zhǔn)，每月隨訪組的運動達(dá)標(biāo)率為66.7%，每周隨訪組的達(dá)標(biāo)率為93.2%。

1.4 評價指標(biāo)及方法

1.4.1 生活方式 每周隨訪組每周監(jiān)測，每月隨訪組每月監(jiān)測，對照組3個月后檢測：(1)膳食習(xí)慣；(2)體育鍛煉；(3)吸煙飲酒情況。

1.4.2 體格檢查 每周隨訪組每周監(jiān)測，每月隨訪組每月監(jiān)測，對照組3個月后檢測：(1)體質(zhì)量、BMI；(2)腰圍、臀圍、腰臀比；(3)血壓。

1.4.3 輔助檢查 3組均在3個月后檢測：(1)FPG；(2)肝功能(ALT、AST、GGT)；(3)血脂(TC、TG、LDL、HDL)；(4)UA；(5)FibroTouch檢測FAP。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(批號：倫審﹝研﹞2017年第177號)。所有研究對象均自愿簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對照組男38例、女11例，平均(44.8±10.2)歲；每月隨訪組男40例、女9例，平均(39.8±10.0)歲；每周隨訪組男35例、女14例，平均(41.1±11.6)歲。3組間年齡、性別、BMI、腰圍、肝臟硬度、FAP、血壓、FPG、UA、肝功能(AST、ALT、GGT)、血脂水平(TC、TG、LDL-C、HDL-C)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 3組干預(yù)前后各指標(biāo)的比較 空白對照組各項指標(biāo)干預(yù)前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)；每月隨訪組中干預(yù)后腰圍明顯小于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；每周隨訪組中干預(yù)后BMI、腰圍、FAP、DBP、ALT、GGT、TG、UA和FPG均較干預(yù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，而肝臟硬度沒有明顯變化(表2)。

表1 3組一般資料比較

表2 3組有氧運動干預(yù)前后各指標(biāo)比較

2.3 3組干預(yù)后各指標(biāo)變化率的比較 選取3組研究對象在干預(yù)后有明顯變化的指標(biāo)，包括BMI、腰圍、FAP、ALT、GGT、TG、UA，比較其變化率?？瞻捉M與每月隨訪組比較各指標(biāo)無明顯變化，每周隨訪組各指標(biāo)(GGT、UA除外)與其余兩組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

3 討論

MAFLD是西方國家慢性肝病最常見的病因，同時也是世界范圍內(nèi)肝臟相關(guān)疾病發(fā)病與死亡的首要病因[6]。我國成人MAFLD患病率也呈迅速增長趨勢，現(xiàn)已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病[7]。MAFLD發(fā)病率隨著肥胖、糖尿病的流行趨勢升高而逐年升高，同時也增加了代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[7-9]。MAFLD的全球患病率為25.24%[10]，但根據(jù)性別、種族、年齡等不同，MAFLD的患病率存在一定差異[11]。例如南美洲的MAFLD患病率約為30.45%，非洲約為13%，亞洲約為25%[10-11]，這可能與各個國家地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平、飲食習(xí)慣等因素相關(guān)。同時MAFLD在中國普通人群中的患病率約為15%(6.3%～27.0%)，這與我國的肥胖和糖尿病的增加趨勢一致[12]。此外，大約7%的體質(zhì)量正常或消瘦的人群中也發(fā)現(xiàn)了MAFLD，這與營養(yǎng)不良導(dǎo)致機體缺乏必要蛋白質(zhì)和脂肪來維持肝臟的代謝有關(guān)[13]。由于MAFLD患者通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，且發(fā)病過程比較隱匿，很容易被忽視。因此，早期預(yù)防MAFLD的發(fā)生和延緩MAFLD患者病情的發(fā)展顯得十分必要。迄今為止，國內(nèi)外均已開展了多項有關(guān)運動對脂肪肝干預(yù)療效的研究。Hashida等[14]研究發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練可以降低肝臟脂肪，增加極低密度脂蛋白清除率。Johnson等[15]和Sullivan等[16]研究均證明無論體質(zhì)量是否減輕，有氧運動訓(xùn)練均可以降低MAFLD患者的肝臟脂肪含量、血清ALT和TG水平。另一項對20個隨機對照研究中共1073例MAFLD患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，即使沒有體質(zhì)量減輕，運動也能減低肝內(nèi)TG的水平[17]。Thompson等[18]單獨比較運動與不運動對MAFLD患者肝功能的影響，結(jié)果表明運動本身對血清ALT有顯著影響。另有兩項日本學(xué)者的研究[19-20]證實，無論是否限制飲食，增加體育訓(xùn)練都能大大降低肝臟炎癥和相關(guān)的氧化應(yīng)激水平，明顯超過

了單純限制飲食所能達(dá)到的效果。目前，由于運動對緩解脂肪肝的有效性得到公認(rèn)，現(xiàn)學(xué)術(shù)界研究的重點主要集中在體育鍛煉的最佳類型、持續(xù)時間、頻率和強度。近期Zhang等[21]研究表明，高強度運動和中等強度運動在降低TG水平方面效果相同，但高強度運動在減輕MAFLD患者的體質(zhì)量、體脂和血壓方面的效果更加明顯，而對于難以進(jìn)行高強度運動的人來說，適度的運動對于預(yù)防和治療MAFLD也有同樣的效果。

關(guān)于有氧運動鍛煉減輕脂肪肝的機制，既往多項研究和綜述[22-24]均有闡明：(1)通過下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c和上調(diào)過氧物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)水平來減少肝內(nèi)脂肪含量[23-24]；(2)有動物研究[25]表明，有氧運動通過調(diào)節(jié)活性氧，提高過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活性，降低小鼠肝臟氧化應(yīng)激；(3)有研究[26]發(fā)現(xiàn)，慢性訓(xùn)練可以抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型中的趨化因子和黏附分子，減少肝臟炎癥性巨噬細(xì)胞浸潤，從而減輕脂肪肝程度；(4)研究[27]表明，運動可以通過減少脂肪肝細(xì)胞的凋亡，對NAFLD起到一定的積極作用。但是，由于運動對NAFLD有益作用的分子機制尚不完全清楚，未來還需要更多的研究來進(jìn)一步明確機制。

在本研究中，研究對象可選擇一項自己喜歡并且能堅持的有氧運動，可以隨時隨地進(jìn)行，可操作性強。在不改變飲食習(xí)慣的條件下，結(jié)合研究對象的問卷情況、年齡、基礎(chǔ)心率等資料，給每個人制訂具體的有氧運動計劃。運動時利用運動手環(huán)實時監(jiān)測心率，以保證達(dá)到中等強度的有氧運動。運動時的數(shù)據(jù)會在相應(yīng)的手機軟件上生成電子數(shù)據(jù)，研究對象可將其發(fā)送到作者建立的微信群中。每周隨訪組在健康管理團(tuán)隊密切的隨訪和監(jiān)督下，每周定時匯報體質(zhì)量、腰圍、血壓，以及運動的情況。該組干預(yù)3個月后MAFLD相關(guān)的多項指標(biāo)(BMI、腰圍、FAP、DBP、ALT、GGT、TG、UA)的改善顯著。每月隨訪組的指標(biāo)除了腰圍，其余指標(biāo)均沒有明顯的變化，干預(yù)過程中，運動積極性較低?？瞻捉M各項指標(biāo)均無改善。

綜上，中等強度有氧運動可以明顯降低MAFLD患者血清TG水平，同時明顯降低ALT、GGT水平，從而明顯減輕NAFLD患者脂肪肝的程度。每月1次的隨訪頻率管理效果差，而每周1次的隨訪頻率管理效果非常好，同時基于運動手環(huán)、微信軟件遠(yuǎn)程管理的方式簡便易行，MAFLD患者的接受度更高，值得推廣。

表3 3組干預(yù)后變化明顯指標(biāo)的變化率

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉瑩瑩、劉佑韌負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；孫平參與收集數(shù)據(jù)；劉玉萍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。