氟比洛芬酯復(fù)合右美托咪定對腹腔鏡膽囊切除術(shù)老年病人七氟醚阻滯腎上腺素能反應(yīng)最低肺泡有效濃度的影響

張鵬，陳俊，張繁，王紹林

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖241000

隨著快速康復(fù)外科的理念逐步進入麻醉學(xué)科［1］，基于此理念之下，右美托咪定由于其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮的藥理作用，又同時能有效抑制病人術(shù)中和術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)及免疫抑制反應(yīng)［2］，故而開始逐步取代傳統(tǒng)術(shù)前用藥，廣泛應(yīng)用于各類手術(shù)的術(shù)前準備。同時多模式鎮(zhèn)痛的應(yīng)用，讓非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥在超前鎮(zhèn)痛中的地位日益凸顯，氟比洛芬酯的獨特藥理學(xué)優(yōu)勢使其更適用于超前鎮(zhèn)痛，且可減輕術(shù)后炎性反應(yīng)［3］。七氟醚是經(jīng)典的全麻維持用藥，其誘導(dǎo)迅速，蘇醒迅速，氣道刺激小，可控性強，是目前主流的吸入麻醉用藥。本研究旨在觀察術(shù)前右美托咪定復(fù)合氟比洛芬酯的使用對老年病人腹腔鏡手術(shù)中七氟醚抑制手術(shù)病人切皮誘發(fā)腎上腺素能反應(yīng)的呼氣末最低肺泡有效濃度（MACBAR）的影響，從而評價前兩者復(fù)合使用與七氟醚的量效關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2019年2月蕪湖市第二人民醫(yī)院行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)老年病人44例，年齡范圍為65～75歲，性別不限，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，心功能分級Ⅰ～Ⅱ級。排除嚴重心、肺、肝、腎等重要系統(tǒng)疾患，無相關(guān)藥物過敏史。無竇緩及各類傳導(dǎo)阻滯病史。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組23例和對照組21例。病人及家屬同意并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 麻醉方法 病人禁食禁飲6 h，均不使用術(shù)前用藥，入室后，面罩吸氧，開放靜脈，輸注平衡液5 mL/kg。常規(guī)檢測無創(chuàng)血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SPO2）、心電圖（ECG）、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。記錄入室平均動脈壓（MAP）及心率（HR）。觀察組在誘導(dǎo)前15 min 開始輸注右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248，批號180608BP）0.5 μg/kg（10 min 輸完），然后以 0.2μg·kg-1·h-1維持，對照組以等量生理鹽水輸注。輸注過程中如出現(xiàn)血壓（BP）波動超過基礎(chǔ)值20%，或HR 低于55 次/分鐘，排除此例病例。兩組全麻誘導(dǎo)：舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準字H20054171，批號1180410）0.3 μg/kg、丙泊酚（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H19990282，批號21803271）1.5～2 mg/kg、羅庫溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，批號3E298F）0.6 mg/kg。視頻喉鏡下插入氣管導(dǎo)管，機控呼吸，潮氣量均設(shè)定為8 mL/kg、呼吸頻率10～12 次/分鐘，吸呼比1∶2。觀察組在插管完成后給予氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20041508，批號3E188K）50 mg 靜脈注射，對照組以等量生理鹽水推注，待七氟烷醚穩(wěn)定于預(yù)設(shè)值15 min后方可切皮手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 七氟醚MACBAR的測定：取氣腹前1、3 min 測定的 HR、MAP 均值為氣腹前值，氣腹壓力穩(wěn)定于10～12 mmHg 后 1、3 min 所測HR、MAP 均值為氣腹后值。兩組病人的起始七氟醚吸入濃度均為2%，若氣腹刺激造成病人HR、MAP 變化值升高大于或等于氣腹前值的20%，則為陽性反應(yīng)，則增加下一例病人的七氟醚濃度0.5%；反之若HR、MAP 升高小于基礎(chǔ)值20%，則為陰性反應(yīng)，則將下一例病人的七氟醚濃度下調(diào)0.5%。將每次反應(yīng)由陽性轉(zhuǎn)為陰性的中點定義為一個交叉點，當(dāng)出現(xiàn)第3個交叉點，將其的陰性濃度設(shè)為新的起始濃度（平衡點），以0.2%為每例增減的濃度新標(biāo)準，直至再出現(xiàn)新的4 個交叉點，該組研究結(jié)束。記錄每例病人的呼氣末七氟醚濃度值，取平衡點后4 對陽性陰性的中點求算術(shù)平均數(shù)，即為MACBAR值，同時計算其對應(yīng)的95%置信區(qū)間。試驗過程中，若病人HR＜55 次/分鐘，MAP＜60 mmHg，需阿托品或麻黃堿等心血管藥物處理的病人，則退出本研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS l7.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組病人性別、年齡、體質(zhì)量、身高、ASA分級均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。對照組氣腹后MAP、HR比氣腹前均明顯升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），觀察組則沒有相應(yīng)變化。見表 2。觀察組七氟醚 MACBAR為 1.85%（95%CI：1.45%～2.25%），對照組七氟醚 MACBAR為 2.35%（95%CI：2.19%～2.51%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。兩組病人七氟醚MACBAR的變化趨勢見圖1及圖2。

表1 行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)44例兩組一般情況比較/

表1 行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)44例兩組一般情況比較/

注：ASA為美國麻醉醫(yī)師協(xié)會

組別對照組觀察組t（χ2）值P 值A(chǔ)SA分級/例例數(shù)21 23年齡/歲71±3 70±3 0.949 0.348ⅡⅠ9 8 12 15性別/例男/女9 12 11 12（0.364）0.546體質(zhì)量/kg 66±9 64±8 0.506 0.615身高/cm 160±8 163±8 1.340 0.187（2.273）0.132

表2 行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)44例兩組各時點心率（HR）及平均動脈壓（MAP）的比較/

表2 行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)44例兩組各時點心率（HR）及平均動脈壓（MAP）的比較/

注：與入室時比較，aP＜0.01，與氣腹前比較，bP＜0.01

組別對照組觀察組F值P值HR/（次/分鐘）例數(shù)21 23 MAP/mmHg氣腹前72±5a 71±8a氣腹前73±7a 75±9a入室78±10 79±10 5.787 0.005氣腹后76±6 75±6 3.176 0.049入室83±10b 86±9 11.918 0.000氣腹后82±7b 79±7a 9.324 0.000

表3 行腹腔鏡膽囊切除手術(shù)44例兩組MACBAR及其95%可信區(qū)間比較

圖1 觀察組七氟醚MACBAR的變化趨勢

圖2 對照組七氟醚MACBAR的變化趨勢

3 討論

MACBAR的概念相較傳統(tǒng)的MAC 概念，將抑制切皮刺激替換為為抑制病人血流動力學(xué)變化和腎上腺素能反應(yīng)的MAC值，也就是抑制自主神經(jīng)反應(yīng)的最低肺泡有效濃度。考慮有諸多因素可能對于機體腎上腺素能產(chǎn)生影響，本實驗排除入選病人相關(guān)疾病及用藥史，誘導(dǎo)采用短效藥物，誘導(dǎo)至氣腹充氣均有15 min以上的時間間隔，這樣可以保證這些藥物在體內(nèi)能夠充分的代謝而七氟烷可以達到穩(wěn)態(tài)［4］。老年病人是本研究的設(shè)定研究人群，研究表明年齡對吸入藥物的MACBAR有顯著的影響［5］，在40～80 歲，年齡每增加 10 歲，MAC 值降低5.5%。故本研究限定老年病人的年齡是65～75 歲，以減少更大的年齡差距對研究結(jié)果產(chǎn)生的干擾。研究表明［6-7］腹腔鏡手術(shù)中氣腹的刺激強于切皮的刺激，本文是在腹腔鏡手術(shù)背景下七氟醚MACBAR的研究，故將快速充氣階段氣腹的強烈刺激作為激發(fā)腎上腺素能反應(yīng)的條件，能夠更充分體現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)中交感腎上腺素能反應(yīng)最大程度的變化情況。大多數(shù)相關(guān)研究［8-9］中目標(biāo)七氟醚呼吸末濃度起始一般選擇3%（1.5MAC），考慮本研究的研究對象為老年病人，且觀察組氣腹前聯(lián)合使用氟比洛芬酯及右美托咪定，根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果對照組和觀察組分別以2.5%和2%為起始七氟醚目標(biāo)呼吸末濃度。本研究中判斷交感腎上腺素能反應(yīng)的指標(biāo)仍然選擇的是傳統(tǒng)的血壓及心率，雖然研究中監(jiān)測了BIS，但考慮BIS反應(yīng)的是大腦皮層的鎮(zhèn)靜情況，并不能反映皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)包括脊髓的活性，而由傷害刺激產(chǎn)生的腎上腺素能反應(yīng)主要是通過脊髓傳達，所以BIS 值的變化與此類反應(yīng)之間無明顯相關(guān)性，故而未以BIS 值來判斷腎上腺素能反應(yīng)。

右美托咪定由于其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗交感的藥理作用，開始逐步取代傳統(tǒng)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑及阿片類鎮(zhèn)痛劑作為術(shù)前用藥的地位，同時在病人術(shù)后康復(fù)質(zhì)量的提高方面也表現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢［10-11］，開始在臨床工作中日益廣泛應(yīng)用。有臨床研究表明，在老年病人的手術(shù)中使用右美托咪定不僅可以提供術(shù)后良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，還可以明顯降低術(shù)后應(yīng)激激素的水平，提高病人術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評分［12-13］，同時由于右美托咪定的神經(jīng)保護作用，減輕老年病人術(shù)后認知功能損害。研究證實［14-15］，右美托咪定可以降低七氟醚抑制氣腹刺激的MACBAR，且呈劑量依賴性。阿片類鎮(zhèn)痛藥對吸入性麻醉藥MACBAR的影響，一直是臨床研究熱點［16-17］，但隨著非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥在多模式鎮(zhèn)痛中扮演越來越重要的角色，此方面的研究也逐漸增加。氟比洛芬酯作為COX-2 抑制劑，其經(jīng)過酯微球包裹，具有靶向性，可以聚集在炎癥部位和手術(shù)切口，同時藥物易于跨越細胞膜，促進藥物的吸收，縮短起效時間，有顯著的速效鎮(zhèn)痛效應(yīng)。同時研究表明非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥可以降低七氟醚MACBAR，氟比洛芬酯可以降低七氟醚MACBAR28%，強于帕瑞昔布鈉的18%。

在快速康復(fù)外科理念的不斷推進下，右美托咪定與氟比洛芬酯兩者在臨床麻醉中已開始廣泛聯(lián)合應(yīng)用，我們迫切需要了解二者與七氟醚藥效學(xué)的關(guān)系，考慮到七氟醚對于老年病人麻醉蘇醒質(zhì)量及術(shù)后認知功能的影響［18］，這一研究對于老年病人更為重要。目前，對于相關(guān)麻醉藥物對七氟醚MACBAR的研究［19-20］，由于研究方法、研究對象及藥物配伍差異等較大，結(jié)論也有一定差異，減少七氟醚MACBAR10%～40%均有報道。本研究顯示，65～75 歲老年病人腹腔鏡手術(shù)，右美托咪定聯(lián)合氟比洛芬酯使用的情況下，七氟醚MACBAR為1.85%（95%CI：1.45%～2.25%），可減少七氟醚MACBAR21.3%。