miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病中的作用研究進(jìn)展

王灑 江天 楊幼萍

成熟microRNA（miRNA）的序列高度保守，一般只有21～24個(gè)核苷酸長(zhǎng)度，主要通過(guò)識(shí)別靶基因mRNA的3′非翻譯區(qū)（3′UTR），形成 RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，介導(dǎo)基因沉默[1]。自從1993年在線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA（lin-4）以來(lái)[2]，目前在動(dòng)植物體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有miRNA表達(dá)，并且具有重要功能。人類(lèi)基因組編碼的一千多種miRNA可以控制60%基因的表達(dá)[3-4]。它們參與了基本所有細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)控，包括發(fā)育時(shí)序、腫瘤發(fā)生、免疫功能、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)退行性病變等[5-8]。miR-218被認(rèn)為是一種具有腫瘤生長(zhǎng)抑制功能的miRNA[9]。主要原因包括，多項(xiàng)研究表明miR-218在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量下降[10]，增加其表達(dá)不僅可抑制腫瘤增殖、侵襲，還可以引起細(xì)胞凋亡[11]。另外，miR-218的表達(dá)量還與腫瘤患者生存率相關(guān)[12]。然而，作為一種腫瘤生長(zhǎng)抑制因子，miR-218還被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓舞蹈病等等[13-15]。所以，研究miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病中的作用機(jī)制，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。

1 miR-218與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括神經(jīng)元命運(yùn)的決定、神經(jīng)元遷移和突觸修剪等，一些在特殊時(shí)期或者特定部位表達(dá)的基因在此過(guò)程中均起到了決定性作用[16]。作為一種非編碼RNA，miR-218首先被發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的大腦中均有表達(dá)[17]。在小鼠胚胎第12.5天（E12.5）時(shí)，miR-218主要表達(dá)在小鼠的腹側(cè)中腦，嘴側(cè)后腦和尾側(cè)后腦區(qū)[18]，而在成年后主要富表達(dá)于海馬區(qū)域[19]。在豬海馬中，miR-218的表達(dá)量從胚胎第42天（E42）到胚胎第115天（E115）開(kāi)始上調(diào)[14]。另外，在雞胚胎發(fā)育過(guò)程中，從胚胎第10.5天（E10.5）到胚胎第19.5天（E19.5），其一直特異性表達(dá)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中[20]。以上研究說(shuō)明miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)，具有組織特異性和表達(dá)時(shí)序性的特點(diǎn)，推測(cè)其可能與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要關(guān)聯(lián)。

2 miR-218與亨廷頓舞蹈病

亨廷頓舞蹈病是一種神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為不自主的運(yùn)動(dòng)和進(jìn)行性的認(rèn)知障礙[21]。研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)亨廷頓舞蹈病患者腦組織標(biāo)本中的miR-218表達(dá)量有隨著疾病進(jìn)程逐漸升高的趨勢(shì)[22]。但是，在兩種轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，卻發(fā)現(xiàn)miR-218的表達(dá)量顯著降低[23]，說(shuō)明miR-218表達(dá)量的改變可能與亨廷頓舞蹈病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但是關(guān)于其具體功能和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 miR-218與癲癇

癲癇是一組以腦神經(jīng)元異常放電為特征的慢性疾病，許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA的異常表達(dá)可能與癲癇的發(fā)生相關(guān)，并且miRNA可能成為癲癇的潛在治療靶點(diǎn)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和海馬硬化患者的腦組織標(biāo)本中，海馬區(qū)域的miR-218表達(dá)量顯著降低。說(shuō)明miR-218的異常表達(dá)可能與癲癇的發(fā)生相關(guān)。通過(guò)進(jìn)一步的分析，研究發(fā)現(xiàn)了4個(gè)可能與神經(jīng)軸突導(dǎo)向和突觸可塑性相關(guān)的基因，包括ROBO1、GRM1、SLC1A2和GNAI2，進(jìn)而說(shuō)明miR-218在海馬區(qū)域可能通過(guò)影響軸突導(dǎo)向和突觸的可塑性導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常[14]。

4 miR-218與多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種由人淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的可以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。已有研究證實(shí)，miRNA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)異?？赡苁菍?dǎo)致多發(fā)性硬化癥的重要原因之一[25]。首先，通過(guò)比較多發(fā)性硬化癥患者與對(duì)照組人群大腦白質(zhì)中的miR-218含量，發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化癥患者的腦組織標(biāo)本中miR-218的表達(dá)量下降[26]。相關(guān)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，miR-218可能是通過(guò)沉默多種相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但是關(guān)于其在髓鞘形成及脫髓鞘改變中的具體分子作用機(jī)制還不清楚[15]，有待進(jìn)一步研究。

5 miR-218與抑郁癥

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。已有研究證實(shí)，在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體miRNA的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化，其可能是導(dǎo)致抑郁癥加重的重要原因[27]。在大鼠慢性皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）處理介導(dǎo)的抑郁模型中，miR-218在抑郁大鼠前額葉皮質(zhì)中的表達(dá)量上調(diào)，估計(jì)miR-218與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，但是具體作用機(jī)制不明[28]。另外，在小鼠慢性應(yīng)激和人重度抑郁癥患者的前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元中，miR-218表達(dá)量顯著下降，但結(jié)直腸癌缺失基因蛋白（deleted in colorectal cancer,DCC）蛋白異常高表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-218可能通過(guò)調(diào)控Netrin-1受體基因（即DDC）的表達(dá)，來(lái)影響抑郁行為的發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果說(shuō)明miR-218不僅可以作為生物標(biāo)志物，也可以作為治療抑郁癥的干預(yù)目標(biāo)[29]。以上兩項(xiàng)研究均說(shuō)明miR-218的差異表達(dá)可能與抑郁癥發(fā)生相關(guān)，但是關(guān)于其在抑郁癥中的具體表達(dá)情況仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，為相關(guān)臨床診斷標(biāo)志物和治療方案的選擇提供方向。

6 miR-218與肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）

ALS是一種由于上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能喪失，導(dǎo)致四肢、胸腹部的肌肉逐漸無(wú)力萎縮的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[30]。目前，關(guān)于ALS的發(fā)病機(jī)制還不十分明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的miR-218，雖然小鼠神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并未受損，但小鼠神經(jīng)與肌肉的特定結(jié)合點(diǎn)信號(hào)開(kāi)始出錯(cuò)，小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變得過(guò)度興奮（常見(jiàn)于ALS），并出現(xiàn)漸進(jìn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，最后導(dǎo)致小鼠全身肌肉衰竭[31]。另外研究發(fā)現(xiàn)，miR-218主要表達(dá)在脊髓腹角中，在小鼠、大鼠ALS模型和人類(lèi)ALS患者脊髓中miR-218表達(dá)量均顯著降低。另外，在大鼠ALS模型腦脊液中，miR-218的表達(dá)量隨著時(shí)間推移逐漸上升，說(shuō)明miR-218表達(dá)量可能與ALS相關(guān)，需進(jìn)一步研究miR-218在人類(lèi)ALS中的表達(dá)情況，為miR-218在ALS中的藥物開(kāi)發(fā)和生物標(biāo)志物篩選奠定基礎(chǔ)[32]。

7 miR-218與藥物成癮

已有研究證實(shí)，miRNA在調(diào)節(jié)大腦成癮相關(guān)的神經(jīng)可塑性和控制由于可卡因等藥物濫用導(dǎo)致的成癮行為方面具有重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠慢性海洛因給藥過(guò)程中，其大腦基底核中miR-218的表達(dá)量逐漸降低。另外，當(dāng)在大腦伏隔核（nucleus accumbens，NAc）中過(guò)表達(dá)miR-218，可以達(dá)到控制小鼠海洛因成癮行為的目的。這可能是由于miR-218可以控制大腦神經(jīng)元的突觸可塑性而產(chǎn)生的作用[34]。其它研究發(fā)現(xiàn)miR-218主要表達(dá)在多巴胺神經(jīng)元中，并且作為DCC的受體，參與安非他命等藥物引起的各項(xiàng)成癮行為[35]，說(shuō)明miR-218在藥物成癮等方面具有重要作用。

8 小結(jié)

miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中扮演重要角色，其表達(dá)量的高低可能會(huì)導(dǎo)致某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。研究miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)及功能，不僅有助于加深miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及疾病發(fā)病機(jī)制的理解，而且有助于臨床完成從疾病診斷標(biāo)志物到基因治療藥物的開(kāi)發(fā)，也可為患者提供更有針對(duì)性的疾病預(yù)防及治療方案。

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