76例新型冠狀病毒肺炎治愈患者臨床特征分析

楊堅堅， 王 雪， 陶 玉， 田義濤， 張 霓， 付向?qū)帲?王永勇△

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 1胸外科 2呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430030

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自2019年12月至今已經(jīng)蔓延至全世界許多國家和地區(qū)。截止2020年9月27日，世界衛(wèi)生組織已報告全球COVID-19病例超過3270萬，其中死亡病例99.1萬[1-3]。中國目前已有效控制了疫情[4]，但是海外疫情形勢仍十分嚴峻。因方艙醫(yī)院在國內(nèi)疫情防控中的效果顯著[5]，所以完善輕、重癥患者的準確區(qū)分需要有更高的要求。

目前關(guān)于COVID-19的相關(guān)臨床研究多報道病例住院治療的過程，其發(fā)展及結(jié)局尚不明確。本研究總結(jié)分析治愈出院的重癥患者和輕癥患者的臨床資料，旨在為COVID-19的嚴重程度和預(yù)后的評估提供科學(xué)依據(jù)，為常態(tài)化防控提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

該研究通過華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。收集2020年2月3日～2月22日于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院治愈出院的76例COVID-19患者臨床資料，包括性別、年齡、既往史、臨床表現(xiàn)、分型、胸部CT表現(xiàn)、實驗室檢查等。其中實驗室檢查主要包括血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、鐵蛋白、D-D二聚體、乳酸脫氧酶(LDH)、細胞因子(IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)。所有的血液檢查結(jié)果均為入院后24 h內(nèi)采集。

根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[6]，所有患者均采集鼻咽分泌物標本，經(jīng)新型冠狀病毒(COVID-19)核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)檢測確診，并按照疾病的嚴重程度進行COVID-19分型。①輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。②普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。③重型需符合下列任一條：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(RR)≥30次/min；靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg。④危重型需符合下列任一條：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。出院標準為：體溫恢復(fù)正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善；連續(xù)2次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔1 d)。本研究將輕型和普通型統(tǒng)分入輕癥組(42例)，重型和危重型統(tǒng)分入重癥組(34例)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0分析軟件分析，結(jié)果為獨立實驗的平均值±標準差(SD)。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

76例治愈患者平均年齡為(53.3±15.1)(29～85)歲，其中輕癥患者42例(51.7±17.1歲)，重癥患者34例(55.4±12.1歲)，輕癥組和重癥組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。76例患者中，男性39例(51.3%)，女性37例(48.7%)，男性相對于女性發(fā)生重癥肺炎比例更高[61.5%(24/39)vs.27.0%(10/37)]，其差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。臨床癥狀上，主要表現(xiàn)為發(fā)熱65例(85.5%)、咳嗽50例(65.8%)、乏力22例(28.9%)、腹瀉16例(21.1%)等。重癥組與輕癥組比較，發(fā)熱比例較高[100.0%(34/34)vs.73.8%(31/42)，P<0.01]，其他癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。重癥組患者合并基礎(chǔ)疾病高血壓的比例較輕癥組高(P<0.05)。具體見表1。

表1 COVID-19治愈患者臨床資料[n(%)]Table 1 Clinical features of cured patients of COVID-19[n(%)]

全部76例治愈患者血白細胞總數(shù)正常或降低72例(94.7%)，淋巴細胞計數(shù)減少35例(46.1%)。重癥患者的白細胞計數(shù)均值[(6.19±3.22)×109/L]高于輕癥患者[(4.90±1.57)×109/L]，但兩組均值仍在正常范圍內(nèi)。兩組淋巴細胞、紅細胞和血小板數(shù)量無明顯差異。相對于輕癥患者，重癥患者的hsCRP、鐵蛋白、D-D二聚體和LDH均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。在細胞因子的檢測結(jié)果中，重癥患者的IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α明顯高于輕癥患者組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，IL-1β和IL-8未見明顯組間差異，結(jié)果如表2。

對于重癥組和輕癥組有明顯差異的hsCRP、鐵蛋白、D-D二聚體、LDH、IL-2R、IL-6、IL-10和TNF-α進行ROC曲線繪制。以466.50 U/mL為最佳臨界值，IL-2R預(yù)測發(fā)展為重癥的敏感度為91.7%，特異度為82.4%，曲線下面積(AUC)為0.908，優(yōu)于其他指標。敏感度較高的指標還包括hsCRP、D-D二聚體，特異度較高的指標還有鐵蛋白、TNF-α。結(jié)果見表3和圖1。

表2 COVID-19治愈患者實驗室檢查結(jié)果Table 2 The laboratory test results of cured patients of COVID-19

表3 血液檢測指標對COVID-19病情變化的預(yù)測價值Table 3 Analysis of the predictive value of blood test indexes on prognosis of the COVID-19

圖1 血液檢測指標對COVID-19病情變化的預(yù)測價值分析Fig.1 Analysis of the predictive value of blood test indexes on prognosis of the COVID-19

影像學(xué)方面，76例患者中輕癥組患者的影像學(xué)特征主要為單發(fā)或多發(fā)的磨玻璃陰影或?qū)嵶冇?圖2A、2B)。重癥組患者胸部CT主要的表現(xiàn)是雙肺可見多發(fā)或者彌漫性的磨玻璃陰影，以肺實變影為主，伴有血管充氣征和條索影(圖2C、2D)。兩組比較，重癥組中雙肺彌漫性病變的比例(95.2%)較輕癥組(73.5%)高(P<0.05)。

A、B：49歲男性，輕癥患者，單肺病變，A為2020.01.30胸部CT，左下肺斑片影，B為經(jīng)治療后，2020.02.08復(fù)查胸部CT，病灶明顯吸收；C、D：58歲女性，重癥患者，雙肺彌漫性病變，C為2020.02.01胸部CT，提示雙下肺病變，D為經(jīng)治療后，2020.02.12復(fù)查胸部CT，兩肺病灶較前吸收。圖2 COVID-19輕癥和重癥患者治療后CT轉(zhuǎn)歸Fig.2 CT imaging changes of patients with mild and severe COVID-19 after treatment

3 討論

本研究76例患者，平均年齡為(53.3±15.1)歲，其中重癥組(55.4±12.1)歲與輕癥組(51.7±17.1)歲相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。重癥患者中男性的比例(70.6%)明顯高于女性(29.4%)。根據(jù)目前已有的文獻報道[7]，多數(shù)感染COVID-19的患者臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，少數(shù)患者有腹痛腹瀉、頭暈頭痛等癥狀。本研究的結(jié)果也證實了患者起病癥狀以發(fā)熱(85.5%)和咳嗽(65.8%)為主，同時也有患者具有非呼吸道系統(tǒng)癥狀，包括乏力、頭暈頭痛、納差、惡心嘔吐、腹瀉等。而重癥組的患者發(fā)熱比例(100.0%)高于輕癥組(73.8%)，P<0.01，說明發(fā)熱的患者更容易發(fā)展為重癥。本研究中重癥患者合并高血壓的比例較輕癥患者更高。上述結(jié)果提示男性、發(fā)熱、有基礎(chǔ)疾病的患者更容易發(fā)展為重癥，對這一部分患者應(yīng)引起警惕。

本研究76例患者中，多數(shù)患者白細胞總數(shù)正?；蛘呓档?94.7%)、淋巴細胞總數(shù)減少(46.1%)。重癥患者血清中的白細胞總數(shù)[(6.19±3.22)×109/L]高于輕癥患者[(4.90±1.57)×109/L]，P=0.025，白細胞總數(shù)升高的原因可能是合并細菌感染。淋巴細胞計數(shù)反映免疫細胞損傷程度，是患者免疫狀態(tài)的表現(xiàn)[8]。本研究中輕癥患者與重癥患者的淋巴細胞總數(shù)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，與之前的報道結(jié)論有所不同[9]。其原因可能是本研究抽血檢測時間為入院24 h，而重癥患者的淋巴細胞往往是隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)進行性下降[10]。我們還觀察到血清中hsCRP、鐵蛋白、D-D二聚體和LDH在重癥患者中的水平明顯高于輕癥組。hsCRP、鐵蛋白作為急性期反應(yīng)蛋白，在創(chuàng)傷、感染等多種情況下都可出現(xiàn)表達增高[11]。D-D二聚體是機體凝血和纖溶活性的標志物，其升高提示機體纖維蛋白溶解功能亢進；LDH廣泛存在于人體組織中，主要在腎臟、心肌、骨骼肌肉中，有文獻報道LDH與心臟功能密切相關(guān)[12]，LDH的增高提示著COVID-19感染可能直接或者間接通過炎癥反應(yīng)對心臟造成明顯影響。因此，COVID-19感染后可能對凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心肌細胞都產(chǎn)生了損害。這些指標對于判斷患者的病情發(fā)展具有重要價值。

據(jù)研究報道，COVID-19感染能夠誘導(dǎo)細胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致病情的惡化[13]。在本研究中重癥組患者的細胞因子中，除了IL-1β、IL-8以外，IL-2R、IL-6、IL-10和TNF-α表達水平均顯著高于輕癥組。IL-2R分為膜表面IL-2R和可溶性IL-2R，血清中可溶性IL-2R可與膜表面的IL-2R競爭結(jié)合IL-2，減少活化T細胞的IL-2，來平衡機體免疫反應(yīng)。IL-6由TNF和IL-1β刺激產(chǎn)生，不僅在炎癥風(fēng)暴的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，而且與炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致的嚴重的特征性癥狀相關(guān)[14-15]。機體促炎因子IL-6持續(xù)升高后，機體抗炎因子IL-10表達升高來調(diào)控機體全身的炎癥反應(yīng)。目前已有研究探究抗IL-6(司妥昔單抗)及其受體(托珠單抗)的單克隆抗體、氯喹對炎癥風(fēng)暴治療[16]的可行性。相關(guān)細胞因子的升高提示著患者體內(nèi)炎癥風(fēng)暴較重，發(fā)展成為重癥病例的可能性更大。

我們使用ROC曲線評估差異性指標對于患者病情發(fā)展的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敏感度較高的指標為hsCRP和D-D二聚體，特異度較高的指標為鐵蛋白和TNF-α。綜合分析，ROC曲線下面積最大者為IL-2R，臨界值466.50 U/mL，靈敏度為91.7%，特異度為82.4%。就單項指標而言，IL-2R對于患者病情發(fā)展評估價值最高，但在臨床救治中，應(yīng)綜合考慮各項指標的參考意義。

總體而言，本研究的結(jié)果提示男性、發(fā)熱、有基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者更容易發(fā)展為重癥。而白細胞總數(shù)、hsCRP、鐵蛋白、D-D二聚體、IL-2R等指標的升高提示病情可能進展,IL-2R可能是其中較好的指標。綜合分析患者的一般資料、實驗室檢查、影像學(xué)結(jié)果，有利于預(yù)測COVID-19病情發(fā)展，指導(dǎo)臨床救治。