糖尿病病程與合并周圍神經(jīng)病變患者眼表的關(guān)系

鐘敏，趙少貞

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市靜海區(qū)醫(yī)院眼科，天津301600；3.天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院屈光與角膜病科，天津300384）

目前，干眼國(guó)際診療指南已將糖尿病列為干眼發(fā)生的危險(xiǎn)因素。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其患病率與糖尿病病程密切相關(guān)，如未得到及時(shí)診治可導(dǎo)致嚴(yán)重后果。在2017年國(guó)際淚膜與眼表協(xié)會(huì)干眼專家共識(shí)中，將神經(jīng)感覺異常列入干眼發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理機(jī)制[1]。我國(guó)為全球糖尿病患病人口最多的國(guó)家[2]，相關(guān)研究卻較薄弱。本研究探討糖尿病病程與合并DPN 的糖尿病患者眼表的相關(guān)性，臨床評(píng)估眼表損傷及干眼的預(yù)警時(shí)間，以便及時(shí)開展糖尿病相關(guān)眼病的防治，改善患者生活質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集自2017年8月-2018年2月入住內(nèi)分泌科的DPN 患者79例，男女比例為33∶46，年齡16～79 歲。按糖尿病病程分組：A 組40例（病程＜10年），男性14例，女性26例，平均年齡（53.68±13.57）歲。B 組39例（病程≥10年），男性19例，女性20例，平均年齡（58.21±9.36）歲。

本研究患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)[3]和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）糖尿病防治指南[4]中DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）明確的糖尿病病史。（2）診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。（3）臨床癥狀和體征與DPN 的表現(xiàn)相符。（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5 項(xiàng)檢查（踝反射、針刺覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺）中任1 項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。

排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫結(jié)締組織病、原發(fā)性與繼發(fā)性Sjogren 綜合征、嚴(yán)重后遺癥的頸腰椎病變、腦梗死、格林-巴利綜合征、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）、藥物神經(jīng)毒性作用及有精神、心理疾患、有眼部外傷、瞼緣炎、酒糟鼻、半年內(nèi)眼部激光、手術(shù)史及配戴角膜接觸鏡史，長(zhǎng)期用眼藥或使用影響淚液分泌藥物史等患者。本研究經(jīng)天津市靜海區(qū)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：LL2019-03-01），所有研究對(duì)象在檢查前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 HbA1c 測(cè)定 所有入組患者禁食8～12 h后，于清晨靜息狀態(tài)下抽取靜脈血2 mL 于EDTAK2 抗凝的真空采血管，采用HA-8180 全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀，高壓液相反陰陽離子交換層析法（HPLC）測(cè)定HbA1c，超出4.5%～6.3%考慮異常。

1.2.2 足部震動(dòng)感覺閾值（VPT）檢查方法 舒適、安靜的環(huán)境下，將數(shù)字震動(dòng)感覺閾值檢查儀（Sensiometer A，美國(guó)）的震動(dòng)鈕放在受試者足第一趾腹側(cè)的基底部，震動(dòng)鈕的振動(dòng)頻率為128 Hz，調(diào)整電流強(qiáng)度，由弱到強(qiáng)，震動(dòng)鈕的振幅亦逐漸增大，直至能被檢查者所感知，此時(shí)讀取的伏特?cái)?shù)就是該受試者的震動(dòng)覺閾值，重復(fù)3 次檢查，取3 次測(cè)量的平均值[5]。震動(dòng)閾值在10 V 以上提示異常。

1.2.3 眼部檢查流程 我國(guó)《干眼臨床診療專家共識(shí)（2013年）》中推薦臨床診斷干眼的各項(xiàng)檢查按侵入性最小到最大順序進(jìn)行，即使是非侵入性的干眼檢查，也應(yīng)讓患者間斷眨眼并交替照明[6]。故本研究受試者均按此共識(shí)推薦順序進(jìn)行：詢問病史→眼表疾病指數(shù)問卷（OSDI）→中央角膜知覺檢查→淚膜破裂時(shí)間（BUT）熒光素染色評(píng)分→淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer Ⅰ）。上述各檢查之間間隔2 min，所有檢查均由同一操作者使用同一設(shè)備完成，檢查時(shí)間均在上午。

1.2.3.1 OSDI 調(diào)查：由國(guó)際干眼工作組制定，是常用于干眼的主觀量化問卷表，研究對(duì)象需根據(jù)近一周的眼部情況回答問卷中包括“眼部癥狀”、“視覺功能”、“環(huán)境觸發(fā)因素”3個(gè)維度，共12 項(xiàng)問題，每項(xiàng)為0～4 分，其中維度“眼部癥狀”3 項(xiàng)，維度“視覺功能”6 項(xiàng)，維度“環(huán)境觸發(fā)因素”3 項(xiàng)，最后評(píng)分為所有項(xiàng)目總分和與所回答項(xiàng)目數(shù)的比值再乘上25，最后評(píng)分為0～100 分[7]。并按OSDI 總得分分為3 組：0～20 分為輕度癥狀組；21～45 分為中度癥狀組；46～100 分為重度癥狀組。

1.2.3.2 中央角膜知覺檢查：采用Cochet-Bonnet 角膜知覺檢測(cè)儀測(cè)量患者角膜中央知覺。檢測(cè)儀由一根長(zhǎng)度可控，總長(zhǎng)60 mm，直徑為0.12 mm 的尼龍絲組成。將角膜知覺檢測(cè)儀的尼龍絲調(diào)至60 mm，垂直接觸角膜中央，觀察是否出現(xiàn)眨眼反射。調(diào)整尼龍絲的長(zhǎng)度，每次縮短5 mm，直到眨眼反射出現(xiàn)，同一尼龍絲長(zhǎng)度重復(fù)測(cè)量3 次，3 次中出現(xiàn)兩次眨眼反射即為角膜知覺閾值，測(cè)量時(shí)除了尼龍絲頭端與角膜中央接觸外，應(yīng)注意避免與其他角膜部位接觸，以免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。尼龍絲長(zhǎng)度≤45 mm 考慮為角膜知覺減退。

1.2.3.3 BUT：用1 滴生理鹽水將熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）一端蘸濕，蘸濕部分輕觸下瞼結(jié)膜囊，囑患者眨眼3～4 次，自最后一次瞬目后自然平視睜眼，裂隙燈下用鈷藍(lán)光濾光片進(jìn)行觀察，記錄淚膜第一個(gè)黑斑出現(xiàn)時(shí)間，每眼測(cè)試3 次，取平均值，正常BUT＞10 s。

1.2.3.4 眼表面活體細(xì)胞染色：用1 滴生理鹽水將熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）蘸濕，蘸濕部分接觸下瞼結(jié)膜囊，囑患者閉眼數(shù)秒鐘后睜眼平視，鈷藍(lán)濾光片下觀察患者角膜上皮是否染色，染色陽性提示角膜上皮細(xì)胞的完整性破壞。熒光素染色評(píng)分采用12 分法：將角膜分為4個(gè)象限，每個(gè)象限為0～3 分，無染色為0 分，1～30個(gè)點(diǎn)狀著色為1 分，＞30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2 分，3 分為出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等。

1.2.3.5 SchirmerⅠ：試驗(yàn)在安靜和暗光環(huán)境下進(jìn)行，將淚液檢測(cè)濾紙條（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）置入被測(cè)眼下結(jié)膜囊的中外1/3 交界處，矚患者輕輕閉眼，5 min 后取出濾紙，測(cè)量濕長(zhǎng)，正常＞10 mm/5 min。

1.2.4 干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn) 干眼的診斷目前尚無國(guó)際公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)《干眼臨床診療專家共識(shí)（2013年）》中提出干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和BUT≤5 s 或Schirmer I（無表面麻醉）≤5 mm/5 min 可診斷干眼。（2）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜SchirmerI（無表面麻醉）≤10 mm/5 min 時(shí)，同時(shí)有角結(jié)膜熒光素染色陽性可診斷干眼。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有受試者平均年齡（55.91±11.83）歲，HbA1c 為（9.62±1.85）%，VPT 檢查17.5（10.8，28.3）V；眼部檢查：OSDI 9.4（2.1，16.7）分，BUT 5.00（4.00，7.38）s，Schirmer I 6.45（3.00，13.25）mm/5 min，角膜染色評(píng)分0（0，2）分，角膜知覺（56.42±5.05）mm，干眼發(fā)生率高達(dá)65%。

糖尿病病程1～30年，平均10（3，14）年。A、B 兩組年齡（t=-1.723，P=0.089）、HbA1c（t=1.804，P=0.075）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 糖尿病不同病程組間角膜知覺、VPT、OSDI、BUT、淚液分泌、角膜染色評(píng)分比較 合并DPN 的糖尿病患者干眼發(fā)生率為65%（52例，其中輕度24例，中度23例，重度5例），其中A 組35%，B 組97%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B 兩組間角膜知覺和VPT 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而OSDI、BUT、Schirmer I 以及角膜染色評(píng)分差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.3 糖尿病病程與角膜知覺、OSDI 以及VPT 的相關(guān)性 糖尿病病程與角膜知覺（r=-0.440，P=0.000）（圖1A）呈負(fù)相關(guān)，與OSDI（r=0.246，P=0.029）（圖1B）以及VPT（r=0.372，P=0.000）（圖1C）呈正相關(guān)。

表1 糖尿病不同病程組間角膜知覺、VPT、OSDI、BUT、淚液分泌、角膜染色評(píng)分比較Tab 1 Comparison of corneal sensitivity，VPT，OSDI，BUT，tear secretion，corneal fluorescein in different course groups of diabetes mellitus

圖1 糖尿病病程與角膜知覺（A）、OSDI（B）及VPT（C）的相關(guān)性Fig 1 Correlation between the course of diabetes mellitus and corneal perception，OSDI and VPT

3 討論

干眼是一類伴隨眼部不適癥狀、視功能障礙、淚液的質(zhì)與量異常以及眼表損害的多因素疾病[8]。目前我國(guó)干眼患病率為21%～30%[9]。許多研究已經(jīng)證實(shí)，糖尿病與眼表功能紊亂的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，在長(zhǎng)期的高糖狀態(tài)下，糖尿病患者的眼表結(jié)構(gòu)及微環(huán)境都有很大改變[10]。有研究表明，30～81 歲的糖尿病患者干眼患病率為49%[11]。

DPN 是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)糖尿病足、甚至截肢等后果。其發(fā)生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關(guān)，病程達(dá)10年以上者，易出現(xiàn)明顯的神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)[4]。ADA 推薦定量感覺檢查（QST）用于評(píng)價(jià)DPN[12]。QST 中的VPT 檢查可作為DPN 早期篩查以及量化判定足部潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)程度的客觀指標(biāo)[13]。隨著DPN 的進(jìn)展，VPT 檢查結(jié)果也將隨年齡和病程的增長(zhǎng)而增加[14]。本研究也證實(shí)糖尿病病程與VPT 呈正相關(guān)。

許多研究報(bào)道干眼與DPN 密切相關(guān)[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并DPN 的糖尿病患者干眼發(fā)生率高達(dá)65%。其中病程＜10年的患者發(fā)生率為35%，≥10年患者為97%，提示病程越長(zhǎng)，干眼發(fā)生率越高。而干眼發(fā)展至重度可嚴(yán)重影響視力甚至致盲，需引起醫(yī)生的關(guān)注。

在2017年國(guó)際淚膜與眼表協(xié)會(huì)干眼專家共識(shí)中，將神經(jīng)感覺異常列入干眼主要病理生理機(jī)制，強(qiáng)調(diào)神經(jīng)感覺異常在干眼發(fā)病中的作用[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者角膜神經(jīng)會(huì)出現(xiàn)異常改變，知覺會(huì)有不同程度的減退[17-18]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)合并DPN 的糖尿病患者角膜知覺明顯減退，尤其是病程≥10年的患者，而且糖尿病病程與角膜知覺呈負(fù)相關(guān)性。

有研究指出，糖尿病病程的長(zhǎng)短與糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足潰瘍[21]等糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)[19-20]，但與眼表功能紊亂的相關(guān)性目前的臨床研究仍存在爭(zhēng)議。有許多臨床報(bào)道指出糖尿病病程與眼表檢查的結(jié)果沒有明顯相關(guān)性[19，22-23]。但也有指出，在糖尿病病程較長(zhǎng)的患者中呈現(xiàn)較高的干眼患病率，病程是糖尿病相關(guān)性干眼的一個(gè)重要影響因素[24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，合并DPN的糖尿病患者BUT、Schirmer Ⅰ（無表面麻醉）以及角膜染色評(píng)分無顯著變化。這可能是由于BUT 檢查中熒光素濃度、環(huán)境濕度、溫度，操作的規(guī)范性以及可能引起的反射性瞬目等因素影響的結(jié)果[25]。糖尿病所致的眼表炎癥及角膜敏感性降低等也可能影響Schirmer I 試驗(yàn)（無表面麻醉）結(jié)果[26]。OSDI 評(píng)分作為一項(xiàng)評(píng)估干眼癥狀的標(biāo)準(zhǔn)化工具，可實(shí)際反映出患者干眼癥狀的嚴(yán)重程度[27]。本研究中不同病程組的OSDI 評(píng)分差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著病程的增加，OSDI 評(píng)分有上升趨勢(shì)，提示糖尿病病程越長(zhǎng)，患者干眼癥狀越嚴(yán)重。

合并DPN 的糖尿病患者，隨著病程延長(zhǎng)，角膜知覺明顯減退，但是干眼主訴癥狀反而明顯增加，這可能是因?yàn)樘悄虿』颊叱霈F(xiàn)DPN 時(shí)，神經(jīng)纖維雖已發(fā)生異常改變，但這種改變可以在亞臨床水平，尚不足以引起明顯的神經(jīng)癥狀減退[28]。

綜上所述，合并DPN 的糖尿病患者眼表情況復(fù)雜，隨著病程進(jìn)展，可出現(xiàn)進(jìn)行性改變。臨床中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)較長(zhǎng)病程合并DPN 的糖尿病患者眼表指標(biāo)監(jiān)測(cè)，以便更早干預(yù)相關(guān)眼病，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。