制造球形粒子的晶體聚結(jié)方法

余暢游，何兵兵，劉巖博，侯寶紅，陳明洋，龔俊波，3

（1 天津大學(xué)化工學(xué)院，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300072； 2 中低品位磷礦及其共伴生資源高效利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州貴陽550500； 3 青海民族大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，青海西寧810007）

引 言

球形結(jié)晶技術(shù)是一種新型的結(jié)晶造粒概念，能夠在一個(gè)操作單元中耦合結(jié)晶和造粒兩個(gè)過程，從而制備出球形結(jié)晶產(chǎn)品。該技術(shù)在制藥領(lǐng)域中具有明顯優(yōu)勢：一方面，球形結(jié)晶技術(shù)可一步獲得用于直接壓片的顆粒，簡化了常規(guī)片劑制備過程中晶體粉碎、研磨、篩分、造粒等過程，降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期[1]；另一方面，與非球形晶體相比，球形結(jié)晶制備的顆粒產(chǎn)品球形度高，能顯著提升產(chǎn)品堆密度、流動(dòng)性、力學(xué)性能、藥物的溶出度和生物利用度[2-3]。除制藥領(lǐng)域，球形結(jié)晶技術(shù)還可用于食品工業(yè)改善產(chǎn)品理化性質(zhì)[4]、采礦領(lǐng)域選擇性回收細(xì)礦物顆粒[5]、造紙領(lǐng)域回收印刷紙上墨粉脫墨的纖維[6]、軍工領(lǐng)域改良炸藥性能等[7]。由于球形結(jié)晶獨(dú)特的產(chǎn)品性能，在一些領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢，因此受到廣泛關(guān)注。目前已發(fā)展出幾種球形結(jié)晶技術(shù)：球形聚結(jié)法，基于架橋劑的作用使晶體聚結(jié)成球形顆粒；球形生長法，通過調(diào)控結(jié)晶過程，如冷卻、熔融、溶析、反應(yīng)結(jié)晶等，在晶體界面處創(chuàng)造特殊的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)，產(chǎn)生非晶體學(xué)分支，形成球形結(jié)晶產(chǎn)品；準(zhǔn)乳液擴(kuò)散法，特定的良溶劑分散在不良溶劑中產(chǎn)生乳液液滴，不良溶劑逆向擴(kuò)散進(jìn)入液滴引發(fā)溶析結(jié)晶，由于液滴形狀限制進(jìn)而形成球形結(jié)晶產(chǎn)品[8]。上述三種方法中，球形生長法通常需要較高的結(jié)晶過飽和度條件，很多物系往往難以達(dá)到，因此其實(shí)際應(yīng)用受到限制。準(zhǔn)乳液擴(kuò)散形成的球晶常為中空球，易碎，因此在產(chǎn)品方面存在問題。相比于以上兩種方法，球形聚結(jié)法的應(yīng)用限制較少，操作簡單，成為了目前比較常見的球形結(jié)晶技術(shù)。

球形聚結(jié)概念最早由Stock[9]提出，他報(bào)道了硫酸鋇在有機(jī)介質(zhì)苯的作用下聚結(jié)成球。Smith 等[10]將這種有機(jī)介質(zhì)稱為架橋劑。Rasmuson 等[11-15]研究表明，球形聚結(jié)通常需要三元溶劑體系：良溶劑、不良溶劑和架橋劑。良溶劑與不良溶劑引發(fā)溶析結(jié)晶，架橋劑在體系中以液滴形式存在，能夠有效潤濕晶體顆粒，并通過黏附作用促進(jìn)晶體聚結(jié)形成大顆粒，是晶體聚結(jié)成球的關(guān)鍵。對于球形結(jié)晶產(chǎn)品性能的研究，Kawashima 等指出該技術(shù)所制備出的球形結(jié)晶產(chǎn)品比晶體單體具有更高的塑性變形能力和更低的彈性恢復(fù)能力，壓片性能顯著提升，可實(shí)現(xiàn)直接壓片[16]，并開發(fā)了水楊酸、抗壞血酸等一系列藥物的球形結(jié)晶[17-18]。近幾年，球形聚結(jié)逐漸向連續(xù)化和過程控制方向發(fā)展，Nagy 等在兩級(jí)混合懸浮混合產(chǎn)品移除（mixed suspension mixed product removal, MSMPR）結(jié)晶器[19]和管式振蕩擋板結(jié)晶器（oscillatory flow baffled crystallizer, OFBC）[20]中實(shí)現(xiàn)了球形聚結(jié)的連續(xù)化，并建立了球形聚結(jié)的耦合粒數(shù)衡算模型，實(shí)現(xiàn)了球形產(chǎn)品的性能預(yù)測和控制[21]。

球形聚結(jié)技術(shù)具有工藝流程短、產(chǎn)品性能優(yōu)良等優(yōu)勢，同時(shí)也面臨很多問題，例如研究方法不成熟、機(jī)理不明、工業(yè)放大問題、結(jié)晶器型設(shè)計(jì)要求高等。本文將球形聚結(jié)技術(shù)和傳統(tǒng)流化床造粒技術(shù)進(jìn)行對比討論，分析球形聚結(jié)技術(shù)及其晶體產(chǎn)品的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)；針對球形聚結(jié)的技術(shù)特點(diǎn)，整合潛在的離線/在線表征技術(shù)和產(chǎn)品指標(biāo)，以構(gòu)建針對球形聚結(jié)研究的新方法；討論球形聚結(jié)過程機(jī)理和數(shù)學(xué)模型的發(fā)展，面對目前的研究成果與不足，探討機(jī)理研究新思路，并以此提出球形聚結(jié)數(shù)學(xué)模型的優(yōu)化方向；最后以目前的球形聚結(jié)技術(shù)為基礎(chǔ)，討論了新型球形聚結(jié)技術(shù)的發(fā)展趨勢，以期在連續(xù)化生產(chǎn)、簡化工藝、綠色化等方面做出進(jìn)一步的突破。

1 球形聚結(jié)與流化床造粒技術(shù)對比

流化床造粒是目前應(yīng)用最為廣泛的造粒技術(shù)，該技術(shù)將熱流體以一定流速注入粉末床層，形成流化床，黏合劑通過噴淋裝置噴入流化床并潤濕粉末，粉末相互黏附形成聚結(jié)體，并在熱流中迅速完成干燥，形成最終的顆粒[22-23]。球形聚結(jié)與流化床造粒在過程和產(chǎn)品方面有相似之處，但球形聚結(jié)在改善產(chǎn)品性能、節(jié)約生產(chǎn)成本、縮短生產(chǎn)周期方面具有更顯著優(yōu)勢。

1.1 產(chǎn)品性能

球形聚結(jié)技術(shù)利用攪拌槳提供高剪切力，增加了顆粒間的碰撞強(qiáng)度和碰撞頻率；流化床造粒則是通過氣流擾動(dòng)提供顆粒間的碰撞，因此其碰撞強(qiáng)度較弱。在一些已報(bào)道的案例中，相比于流化床造粒，球形聚結(jié)產(chǎn)品球形度高而緊實(shí)，堆密度高，流動(dòng)性好，且球形聚結(jié)耦合結(jié)晶與造粒過程，減少工藝環(huán)節(jié)和額外的溶劑，減少了晶型不穩(wěn)定或者轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。Passerini 等[24]比較了兩種技術(shù)對布洛芬和酮洛芬產(chǎn)品性能的影響，球形聚結(jié)產(chǎn)品表現(xiàn)出更高的球形度，見圖1。Gao 等[25]和Morin 等[26]研究表明，微粉狀藥物和乳糖一水合物的球形聚結(jié)產(chǎn)品在粒形、堆密度、流動(dòng)性方面的性能優(yōu)于流化床造粒。與流化床造粒產(chǎn)品相比，Erdemir 等[27]利用球形聚結(jié)技術(shù)將鹽酸二甲雙胍的相對流動(dòng)指數(shù)從2.14 增加到3.51，流動(dòng)性明顯增強(qiáng)，溶解速率和生物利用度升高。Bauer-Brandl 等[28-29]指出研磨和造粒過程可能伴隨著晶體無定形化和轉(zhuǎn)晶的缺陷，難以控制造粒產(chǎn)品質(zhì)量。

圖1 流化床造粒和球形聚結(jié)產(chǎn)品SEM圖[24]Fig.1 SEM images of the product obtained by fluidized bed granulation and spherical agglomeration[24]

1.2 成本和生產(chǎn)周期

相比于流化床造粒，球形聚結(jié)技術(shù)在簡化流程、控制成本、縮短生產(chǎn)周期方面具有明顯優(yōu)勢。制藥領(lǐng)域的片劑生產(chǎn)中，球形聚結(jié)技術(shù)能夠在單個(gè)結(jié)晶器中一步獲得可直接壓片的球形產(chǎn)品，如圖2（a）所示；傳統(tǒng)方法通常是由原料晶體粉碎、研磨、篩分，與輔料混合后經(jīng)流化床造粒形成球形顆粒[30]，需要結(jié)晶器、粉碎機(jī)、篩分儀、流化床造粒機(jī)等多種設(shè)備配合完成，如圖2（b）所示。Leon 等[31]指出流化床造粒在前期流程中的粉碎、研磨操作能量效率低，通常低于5%。Erdemir 等[27]采用球形聚結(jié)技術(shù)在常規(guī)結(jié)晶器中制備了可用于直接壓片的鹽酸二甲雙胍球形結(jié)晶，保持與流化床造粒等效的緩釋溶出度的同時(shí)降低了藥品的生產(chǎn)成本，縮短近40%的生產(chǎn)周期。

1.3 工業(yè)放大

1959 年Wurster[32]首次將流化床造粒用于醫(yī)藥工業(yè)，1964 年Scott 等[33]提出了用于連續(xù)生產(chǎn)片劑造粒的流化床設(shè)計(jì)和操作，至今流化床造粒已成為應(yīng)用最廣泛的造粒技術(shù)。相比于流化床造粒在工業(yè)生產(chǎn)中的完善設(shè)計(jì)和大規(guī)模應(yīng)用，球形聚結(jié)技術(shù)實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用面臨的最大挑戰(zhàn)是放大問題。理想情況下，放大過程可以遵循一些基本規(guī)則，如幾何相似、單位體積攪拌功率等，從對小規(guī)模過程的理解和控制快速獲得對大規(guī)模過程的理解和控制[23]。但對球形聚結(jié)技術(shù)，在小規(guī)模過程中利用高速攪拌進(jìn)行架橋劑快速分散的方法，當(dāng)規(guī)模擴(kuò)大到工業(yè)生產(chǎn)時(shí)在可控范圍內(nèi)難以產(chǎn)生同樣的效果。雖然研究者在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)現(xiàn)了球形聚結(jié)的間歇和連續(xù)結(jié)晶過程[21,34]，但在工業(yè)應(yīng)用中的放大效應(yīng)仍難以解決。如果將來解決球形聚結(jié)的放大問題，結(jié)合過程控制方面的發(fā)展，該技術(shù)將在藥物制劑的生產(chǎn)過程中展現(xiàn)極大的應(yīng)用潛力。

圖2 球形聚結(jié)和流化床造粒裝置Fig.2 Devices of spherical agglomeration and fluidized bed granulation

2 球形結(jié)晶產(chǎn)品的表征

結(jié)合球形結(jié)晶研究報(bào)道、晶體工程和顆粒工程的相關(guān)表征指標(biāo)與方法，提出表征球形結(jié)晶產(chǎn)品的幾個(gè)方面指標(biāo)，包括形狀表征、成分分析、一般粉末特性和特殊粉末特性，見圖3。

2.1 形狀表征

對球形結(jié)晶產(chǎn)品而言，形狀特性是其根本，其最大的研究點(diǎn)就在于其類球形的形狀特點(diǎn)，因此相比于普通晶體，球形結(jié)晶產(chǎn)品的研究必須對形狀進(jìn)行更加細(xì)致全面的表征。目前常用的表征參數(shù)為直徑（即粒度）和圓度[35]，即大部分工作通常從顆粒尺寸與顆粒形狀兩個(gè)方面各選取一個(gè)參數(shù)構(gòu)建球形結(jié)晶產(chǎn)品的形狀表征體系，這僅是對普通晶體形狀表征體系的簡單模仿與類比，并不能滿足球形結(jié)晶產(chǎn)品對形狀表征的高標(biāo)準(zhǔn)需求。

圖3 球形結(jié)晶產(chǎn)品的表征及相關(guān)測試方法Fig.3 Spherulite characterization and the relevant test methods

本文針對球形結(jié)晶產(chǎn)品形狀表征需求，基于三個(gè)層面提出6個(gè)形狀參數(shù)從而實(shí)現(xiàn)對球形結(jié)晶產(chǎn)品形狀的全面表征，見圖4（a），三個(gè)層面為宏觀、介觀和微觀層面[36]。宏觀層面是對顆粒在幾何比例方面進(jìn)行的整體描述，參數(shù)包括直徑和長徑比；介觀層面提供顆粒形狀的詳細(xì)信息，參數(shù)包括圓度、穩(wěn)健性和最大凹度；微觀層面提供顆粒表面織構(gòu)信息，參數(shù)為鈍度。以下對這6個(gè)參數(shù)進(jìn)行具體說明。

圖4 球形結(jié)晶產(chǎn)品形狀表征相關(guān)參數(shù)示意圖Fig.4 Schematic diagram of spherulite shape characterization parameters

形狀參數(shù)1：直徑。直徑是指顆粒投影區(qū)平行線之間的最大距離dmax。和一般的固體顆粒一樣，球形結(jié)晶產(chǎn)品的粒度及粒度分布往往能夠在宏觀上反映產(chǎn)品的基本特性，因此直徑是表征球形產(chǎn)品最常見的形狀參數(shù)。球形結(jié)晶產(chǎn)品粒度的調(diào)控研究仍然是目前球形聚結(jié)領(lǐng)域的常見主題，Kawashima等[16-18]、Rasmuson 等[11-13]、Nagy 等[19-21]在 他 們 的 研 究中均采用該參數(shù)進(jìn)行表征。

形狀參數(shù)2：長徑比。長徑比是指顆粒投影區(qū)平行線之間最大距離dmax與最小距離dmin的比值。長徑比通常用于描述單個(gè)晶體形貌特征[37]，在球形結(jié)晶產(chǎn)品的表征中可描述球形產(chǎn)品的橢球程度。當(dāng)顆粒形狀為完美的球形時(shí)，長徑比為1，而顆粒形狀的寬度和長度參數(shù)發(fā)散時(shí)，長徑比遠(yuǎn)大于1，Ueda等[38]在研究依諾沙星球形聚結(jié)時(shí)使用長徑比表征氨水濃度對產(chǎn)品形狀的影響。

形狀參數(shù)3：圓度。圓度是指與顆粒具有相同投影面積的球直徑和與顆粒投影區(qū)具有相同周長的圓直徑的比值。圓度描述顆粒形狀與球形的偏離程度，顆粒的整體形狀越圓，圓度值越趨近于1。

圓度與球形結(jié)晶產(chǎn)品的形狀關(guān)系密切，雖然目前的使用率仍然很低，但有望得到廣泛使用。Jin等[35]研究KCl 球形聚結(jié)過程中利用圓度考察攪拌速率和冷卻速率對KCl 產(chǎn)品形貌的細(xì)微影響，發(fā)現(xiàn)圓度對攪拌速率的變化更加敏感，并指出攪拌速率對聚結(jié)體的最大尺寸和形狀，尤其是對聚結(jié)體的圓度起決定性作用。

形狀參數(shù)4和5：穩(wěn)健性和最大凹度。顆粒穩(wěn)健性Ω1和最大凹度Ω2是描述顆粒表面凹凸性的參數(shù)，需借助顆?？梢暬蛨D像處理技術(shù)，由式（1）和式（2）計(jì)算[39]：

式中，ω1是使顆粒的投影區(qū)完全消失所需的侵蝕數(shù)，ω2是使顆粒投影區(qū)的凸包完全消失所需的侵蝕數(shù)，A 是顆粒投影區(qū)面積。侵蝕數(shù)是指對顆粒進(jìn)行數(shù)字圖像處理時(shí)，剝離像素層所需要取出的層數(shù)。穩(wěn)健性和最大凹度用于描述球形結(jié)晶產(chǎn)品表面的微結(jié)構(gòu)，顆粒表現(xiàn)的凸凹越少，則穩(wěn)健性越大，最大凹度越小。穩(wěn)健性和最大凹凸度的潛在用途可能在于辨別球形生長與球形聚結(jié)，球形生長的晶體通常為發(fā)散狀，而球形聚結(jié)則為無規(guī)則聚集體，因此利用這兩個(gè)參數(shù)可以評估其表面結(jié)構(gòu)的規(guī)整程度。另外，在給定的球形聚結(jié)產(chǎn)品表征中，可以用這兩個(gè)參數(shù)考察單體聚結(jié)緊實(shí)度，如圖4（b）所示，聚結(jié)緊實(shí)的球形結(jié)晶產(chǎn)品參數(shù)范圍大致在Ω1≥0.6，Ω2≤0.1，而聚結(jié)疏松的參數(shù)范圍大致在Ω1＜0.6或Ω2＞0.1。

形狀參數(shù)6：鈍度。鈍度描述顆粒表面的微結(jié)構(gòu)是否尖銳突起，可以理解為表面的粗糙程度或光滑程度。鈍度WV由式（3）和式（4）計(jì)算[40]：

式中，λi是指顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內(nèi)切圓半徑，如圖4（c）所示，λE是指所有λi中的最大值。當(dāng)顆粒投影表現(xiàn)為完美的圓時(shí)，鈍度指數(shù)為1，鈍度值越小說明顆粒表面越粗糙，當(dāng)顆粒鈍度小于0.5 時(shí)，表示顆粒輪廓非常不規(guī)則。鈍度對顆粒表面微結(jié)構(gòu)的變化非常敏感，表面的輕微改變往往引起指標(biāo)的明顯變化，這對于球形聚結(jié)晶體的研究尤其有幫助。球形聚結(jié)晶體由于其本質(zhì)上是聚結(jié)體，因此表面并非光滑，這種表面微結(jié)構(gòu)的粗糙度過于微觀而無法通過前5個(gè)參數(shù)進(jìn)行表征，而鈍度則可以很好地表征這種細(xì)微變化，這對于球形結(jié)晶的研究由宏觀深入至微觀具有推動(dòng)作用。

2.2 成分分析

球形聚結(jié)產(chǎn)品是多晶團(tuán)聚體，還需要進(jìn)行晶體學(xué)相關(guān)的表征，通常為成分分析，表征手段包括X射線粉末衍射儀（PXRD）、差示掃描量熱儀（DSC）、傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR）、共聚焦顯微鏡（CLSM）以及顯微拉曼（Micro-Raman）。PXRD 用于確定團(tuán)聚體中晶體的晶型和結(jié)晶度；DSC 通過測量樣品中物理或化學(xué)變化引起的熱損失或增益，有助于測定樣品熱降解、純度、多晶型和藥物輔料的相容性；FTIR 通過官能團(tuán)特征峰測定藥物輔料間相互作用，也可以用于區(qū)分藥物溶劑化物[41]；CLSM 和Micro-Raman 用于表征球形結(jié)晶產(chǎn)品的橫截面由內(nèi)到外的成分分布情況。Pawar等[42]在研究布洛芬-撲熱息痛球形團(tuán)聚體中利用PXRD 和DSC測定球形結(jié)晶產(chǎn)品中組分，結(jié)晶度以及兩種組分生物相容性。結(jié)果表明，產(chǎn)品中各組分結(jié)晶度降低導(dǎo)致溶解速率增快，在較高溫度下，各組分存在相互作用。Shah等[43]采用FTIR 研究聚合物對氟伐他汀鈉緩釋微球性能的影響，結(jié)果表明，藥物在聚合物存在下不發(fā)生結(jié)構(gòu)或晶型改變，無藥物-聚合物相互作用。Zhong 等[44]使用顯微拉曼表征碳酸鈣球形結(jié)晶中的成分分布，指出其中心區(qū)域?yàn)闊o定形碳酸鈣核，與球形結(jié)晶形成密切相關(guān)。

2.3 一般粉體性能

一般粉體性能參數(shù)包括堆密度、流動(dòng)性、力學(xué)性能和壓實(shí)性。堆密度是指單位體積樣品質(zhì)量，影響產(chǎn)品的過濾、干燥、儲(chǔ)存過程。流動(dòng)性由休止角θ、卡爾指數(shù)CI 和豪斯納比HR 綜合表征，通過休止角儀和振實(shí)密度儀獲得。一般，θ ≤30°，CI ≤15%，HR ≤1.25，表 明 產(chǎn) 品 流 動(dòng) 性 良 好；θ ≥40°，CI ≥25%，HR ≥1.25，表明流動(dòng)性差[45]。力學(xué)性能由破碎強(qiáng)度、硬度和抗張強(qiáng)度表征，與產(chǎn)品儲(chǔ)存穩(wěn)定性密切相關(guān)。其中破碎強(qiáng)度通過Jarosz 等[46]設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)裝置對顆粒進(jìn)行破碎實(shí)驗(yàn)獲得；硬度由硬度計(jì)測量；抗張強(qiáng)度由壓力計(jì)測試破碎顆粒的最大壓力獲得[46-48]。壓實(shí)性由壓實(shí)密度儀通過Heckel 方程分析獲得[49]，表征產(chǎn)品壓片性能。研究發(fā)現(xiàn)，球形結(jié)晶顯著提升物質(zhì)的堆密度、流動(dòng)性、力學(xué)性能和壓實(shí)性[50-51]。

2.4 特殊粉體性能

球形聚結(jié)技術(shù)在應(yīng)用于某些特殊領(lǐng)域時(shí)，需要對該領(lǐng)域的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行表征[52-53]。

（1）炸藥性能：安全性是炸藥性能的一個(gè)重要指標(biāo)，可通過靈敏度沖擊儀對炸藥進(jìn)行沖擊靈敏實(shí)驗(yàn)，評價(jià)其安全性。Zhou 等[54]制備的LLM-105 球形結(jié)晶比普通針狀晶體具有更好的力學(xué)性能和安全性能。

（2）食品口感：由味覺測試判定。Gao 等[55]利用丙烯酸樹脂S100與羅紅霉素形成微球，對其苦味具有較好的掩蔽效果，球形聚結(jié)技術(shù)有助于制備口感可接受的羅紅霉素口服劑型。

（3）藥物穩(wěn)定性和溶出度：球形結(jié)晶產(chǎn)品壓片后 ，根 據(jù) ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）指南，通過加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表征藥物穩(wěn)定性，溶出實(shí)驗(yàn)表征溶出度。Maghsoodi等[56-57]指出球形結(jié)晶明顯提升了吲哚美辛和萘普生的體外釋放性能和穩(wěn)定性，改善其生物利用度。

（4）抗結(jié)塊性能：通過設(shè)計(jì)結(jié)塊實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)塊率反映顆?？菇Y(jié)塊性能。Jin 等[35]制備了球狀KCl，與立方狀KCl相比，流動(dòng)性和抗結(jié)塊性能明顯提升。

3 球形聚結(jié)的機(jī)理

圖5 三元溶劑球形聚結(jié)機(jī)理及其影響因素示意圖[58]Fig.5 Schematic diagram of spherical agglomeration and influence factor in three-dimensional solvent system[58]

球形聚結(jié)技術(shù)通常需要三元溶劑體系：良溶劑、不良溶劑、架橋劑。良溶劑與不良溶劑引發(fā)溶析結(jié)晶，架橋劑引發(fā)晶體聚結(jié)，最終成球。聚結(jié)過程分為四個(gè)部分[58]，如圖5所示。

（1）結(jié)晶。球形聚結(jié)的基礎(chǔ)是結(jié)晶過程，良溶劑與不良溶劑混合引發(fā)溶析結(jié)晶形成初級(jí)晶體顆粒。根據(jù)良溶劑與不良溶劑添加順序，分為正滴加和反滴加：將不良溶劑加入到良溶劑中稱為正滴加，反之稱為反滴加。該過程主要受溫度、良溶劑和不良溶劑影響。其中溫度通過改變?nèi)芙舛?，良溶劑和不良溶劑通過改變流加方式、比例、初始濃度影響結(jié)晶行為。一般隨溫度升高，團(tuán)聚體平均粒徑減小，粒徑分布變寬[59-60]。正滴加方式及較大的初始濃度會(huì)產(chǎn)生較大粒徑的團(tuán)聚體[11,61]。

（2）分相。架橋劑分相是包覆和固結(jié)過程的前提，隨不良溶劑加入，架橋劑逐漸析出，在攪拌和界面張力作用下以液滴形式存在，該過程可用三元相圖描述。溶劑體系和溫度會(huì)顯著影響分相過程，但分相對團(tuán)聚體性能的影響的研究還處于起步階段。一般認(rèn)為架橋劑在良溶劑和不良溶劑混合溶劑中的低溶解度，即架橋劑的快速分相有利于形成優(yōu)良的團(tuán)聚體[13]。

（3）包覆。架橋劑通過對晶體的潤濕作用將分散的單晶體包覆形成松散的團(tuán)聚體[61]。根據(jù)架橋劑液滴與晶體的相對大小，包覆分為兩種形式：當(dāng)液滴大于晶體尺寸，多個(gè)晶體同時(shí)進(jìn)入架橋劑液滴，在液滴包裹作用下形成松散的團(tuán)聚體，稱為浸潤式；當(dāng)液滴小于晶體尺寸，架橋劑附著在晶體表面，兩個(gè)潤濕晶體的碰撞導(dǎo)致顆粒之間形成液橋，進(jìn)而形成松散團(tuán)聚體，稱為分布式[61]。所選架橋劑種類因其潤濕性的差異顯著影響包覆過程，架橋劑潤濕性越好，對晶體的吸引作用越強(qiáng)，有利于形成團(tuán)聚體[13]。架橋劑流加方式以及攪拌速率決定晶體與架橋劑液滴的相對大小，影響包覆形式，進(jìn)而影響最終團(tuán)聚體性能。研究表明，若架橋劑液滴在團(tuán)聚體中呈分布式，將形成細(xì)長團(tuán)聚體，球形度降低；若架橋劑液滴在團(tuán)聚體中呈浸潤式，由于液滴形狀限制，將形成球形團(tuán)聚體。當(dāng)懸浮液中晶體數(shù)目穩(wěn)定時(shí)加入架橋劑可獲得球形度高的產(chǎn)品[61]。

（4）固結(jié)。初始松散團(tuán)聚體形成后，架橋劑逐漸從團(tuán)聚體內(nèi)部向表面擴(kuò)散，在攪拌作用下，團(tuán)聚體之間發(fā)生碰撞，通過界面張力和毛細(xì)管力將團(tuán)聚體連接在一起形成二次聚結(jié)顆粒，平均直徑迅速增大[62]。同時(shí)團(tuán)聚體之間發(fā)生碰撞變形，孔隙度減小，球形度增加，形成較緊實(shí)的球形結(jié)晶產(chǎn)品[12]。當(dāng)團(tuán)聚體致密到不能變形時(shí)，平均直徑保持恒定，球形聚結(jié)過程完成。固結(jié)過程主要受架橋劑用量、溫度和攪拌影響。架橋劑用量一般原則為架橋劑體積與晶體總體積比（bridging liquid/solid ratio, BSR）約等于1[11]。BSR 過小時(shí)，固結(jié)過程不發(fā)生，無明顯團(tuán)聚體形成；BSR 過大時(shí)，將產(chǎn)生大的團(tuán)聚體和類膏狀物質(zhì)[13]。BSR 在1 附近時(shí)，團(tuán)聚體尺寸和BSR 尚未有確定的量化關(guān)系。有研究表明，BSR 值增加，團(tuán)聚體尺寸增加，斷裂應(yīng)力增大。但也有研究表明，隨架橋劑用量增加，團(tuán)聚體尺寸減小[63-64]。溫度通過改變架橋劑向團(tuán)聚體外表面的擴(kuò)散速率影響固結(jié)過程，一般較高的溫度促進(jìn)固結(jié)導(dǎo)致形成較大的團(tuán)聚體，粒徑分布變寬[59-60]。攪拌通過影響團(tuán)聚動(dòng)力學(xué)中顆粒間的碰撞頻率及接觸時(shí)間進(jìn)而影響團(tuán)聚體直徑和球形度。較高的速度會(huì)產(chǎn)生細(xì)小的顆粒，導(dǎo)致粒度分布變寬，而較低的速度則會(huì)形成大而不規(guī)則的團(tuán)聚體，最優(yōu)攪拌速率通常由實(shí)驗(yàn)確定[14,45]。

眾多研究者[11-13,16-21]深入考察了過程調(diào)控參數(shù)對球形產(chǎn)品粒度、流動(dòng)性、粉體性能的影響，通過優(yōu)化過程參數(shù)，可以得到類球形顆粒。然而，目前研究中的調(diào)控手段無法實(shí)現(xiàn)球形結(jié)晶產(chǎn)品粒度粒形的精準(zhǔn)調(diào)控，如Rasmuson 等[11,61]研究中得到的球形產(chǎn)品中存在明顯的碎晶，顆粒的球形度也有明顯差異。Orlewski 等[14]通過調(diào)節(jié)架橋劑液滴尺寸調(diào)控球形結(jié)晶產(chǎn)品粒度，也顯示出較寬的粒度分布。由于研究過程中普遍將顆粒團(tuán)聚視為一個(gè)整體過程，只能基于宏觀現(xiàn)象進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)分析，得到粗略甚至矛盾的規(guī)律。說明目前研究中對深層次團(tuán)聚機(jī)理的理解尚不清晰，基于目前的研究成果，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入的研究。

（1）結(jié)晶過程中的成核與生長。目前球形聚結(jié)的研究主要集中在包覆與固結(jié)過程，然而結(jié)晶行為顯著影響單晶的形狀與尺寸，進(jìn)而影響團(tuán)聚體的粒度，微觀結(jié)構(gòu)以及粉末特性?？梢越Y(jié)合晶體的成核與生長動(dòng)力學(xué)以及在線過程分析技術(shù)考察結(jié)晶行為對團(tuán)聚體性能的影響。

（2）分相過程中的非理想分相。溶解在良溶劑中的溶質(zhì)可能導(dǎo)致出現(xiàn)與三元相圖描述的理想分相行為不同的非理想分相情況，直接影響后期的包覆和固結(jié)過程。因此，可以從特定物系出發(fā)分別考察理想分相與非理想分相對于團(tuán)聚過程的影響。

（3）包覆過程的潤濕行為。Chen 等[8]采用范德華酸堿理論對在包覆過程中起關(guān)鍵作用的溶劑潤濕性進(jìn)行定量表征，補(bǔ)充了包覆環(huán)節(jié)的潤濕機(jī)理。未來的研究可以從晶體在混合溶劑與架橋劑間的競爭吸附分析其進(jìn)入架橋劑的行為，進(jìn)一步完善包覆過程的機(jī)理。

（4）固結(jié)過程中的多步黏附行為。包覆過程存在浸潤式和分布式兩種過程，在特定的條件下，這兩種過程可能會(huì)在球形結(jié)晶產(chǎn)品制備過程中先后發(fā)生，從而出現(xiàn)多步黏附行為，這將導(dǎo)致團(tuán)聚體在粒徑增長中存在突變點(diǎn)，顯著影響產(chǎn)品粒度。因此，這種多步黏附行為的機(jī)理可能需要進(jìn)一步探明，以增強(qiáng)對球形結(jié)晶產(chǎn)品粒徑的精確預(yù)測與調(diào)控。

4 球形聚結(jié)的粒數(shù)衡算模型

粒數(shù)衡算模型一般被用于模擬和預(yù)測常規(guī)結(jié)晶體系中顆粒的粒徑分布及其他性質(zhì)，但三元溶劑的球形聚結(jié)過程是通過添加架橋劑使懸浮液中的晶體團(tuán)聚，其粒數(shù)衡算模型更加復(fù)雜，不僅包括成核和生長，還涉及晶體、液滴以及團(tuán)聚體的聚結(jié)和破碎[65]。

Ramisetty等[66]假設(shè)結(jié)晶過程中不發(fā)生晶體破碎和團(tuán)聚，建立了苯甲酸在乙醇-水結(jié)晶體系粒數(shù)衡算模型，聯(lián)合物料守恒方程推導(dǎo)出成核與生長速率方程：

式中，B 代表成核速率，kb是成核速率常數(shù)，i 是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，M 是晶漿密度，S 是溶液過飽和度，b 是成核階數(shù)，G 代表生長速率，kg是生長速率常數(shù)，g 是生長階數(shù)，CS是溶質(zhì)濃度，Csat是溶液飽和濃度。

Zauner 等[67-68]將晶體和團(tuán)聚體的聚結(jié)和破碎統(tǒng)一，建立了特征尺寸為x 和λ 的晶體或團(tuán)聚體的聚結(jié)速率β(x,λ)和破碎速率τ(x)模型，如式（8）～式（10）所示：

式中，a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、f是經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，ε是單位質(zhì)量輸入功率，Np是攪拌功率數(shù)，ds是攪拌槳直徑，n是攪拌速率，V是料漿體積。

上述粒數(shù)衡算模型公式對于三元溶劑球形聚結(jié)體系都有一定的局限性，包括基于經(jīng)驗(yàn)的顆粒團(tuán)聚，難以評估工藝條件的影響，團(tuán)聚體組成顆粒的信息丟失。這些限制了粒數(shù)衡算模型在預(yù)測和模擬球形結(jié)晶過程的應(yīng)用。雖然Blandin 等[58]通過確定關(guān)鍵的團(tuán)聚機(jī)理，建立了一個(gè)綜合模型，既考慮了力學(xué)現(xiàn)象，如可變形性、碰撞效率和壓實(shí)，又考慮了工藝條件，如能量耗散、BSR、原始粒徑，但仍存在丟失組成顆粒粒子信息的局限性。

為了克服信息丟失的問題，需要一個(gè)能同時(shí)跟蹤原生晶體和團(tuán)聚體演化的粒數(shù)衡算模型。因此，Pe?a等[21]建立了半間歇反滴加不良溶劑的苯甲酸球形聚結(jié)體系的耦合粒數(shù)衡算模型，并將其應(yīng)用于球形結(jié)晶系統(tǒng)的模擬和優(yōu)化。該體系包括初級(jí)晶體的成核和生長以及隨后的團(tuán)聚。他們將懸浮液體系中的團(tuán)聚體模型分解為三類：所有初級(jí)晶體、未團(tuán)聚晶體和團(tuán)聚體，假設(shè)初級(jí)晶體的生長速率與環(huán)境無關(guān)，即參與團(tuán)聚的顆粒與懸浮液中的顆粒具有相同的生長動(dòng)力學(xué)，建立苯甲酸粒數(shù)衡算方程如式（11）～式（17）所示：

式中，ntc(x,t)代表所有初級(jí)晶體的體積數(shù)密度，δ(x)是狄拉克函數(shù)，V(t)是懸浮液體積，x 是顆粒特征長度，t是間歇結(jié)晶時(shí)間。

式中，ncs(x,t)代表未團(tuán)聚晶體（懸浮液中晶體）的體積數(shù)密度，Dcs,agg(x)代表懸浮液中由于團(tuán)聚而死亡（消失）的晶體數(shù)，nca(λ,t)代表特征尺寸為λ 的未團(tuán)聚晶體和團(tuán)聚體的體積數(shù)密度。

式中，na(x,t)代表團(tuán)聚體的體積數(shù)密度，Ba,agg(x)和Da,agg(x)分別代表有晶體和團(tuán)聚體相互作用導(dǎo)致的出生和死亡團(tuán)聚體數(shù)。

Pe?a等[21]將上述粒數(shù)衡算方程與物料守恒方程耦合，結(jié)合Ramisetty 等[66]建立的成核和生長動(dòng)力學(xué)模型以及Zauner 等[67-68]建立的破碎核模型，同時(shí)建立晶體粒度分布特性和團(tuán)聚體粒度分布特性模型。設(shè)置三種優(yōu)化目標(biāo)：最小化初級(jí)晶體尺寸，最大化初級(jí)晶體尺寸，達(dá)到生物利用度和可制造性目標(biāo)，利用上述耦合模型建立反滴加不良溶劑結(jié)晶體系的最佳流加速率、溫度和攪拌速率的優(yōu)化框架，驗(yàn)證該模型在模擬和預(yù)測苯甲酸三元溶劑聚結(jié)體系中的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明，利用上述耦合模型優(yōu)化參數(shù)可達(dá)到預(yù)期的初級(jí)晶體或團(tuán)聚體性能，三種情況均滿足團(tuán)聚效率大于50%、產(chǎn)率大于25%、溶液與不良溶劑比約束在0.25～0.40之間。

Pe?a等[21]建立了半間歇式反滴加不良溶劑的球形聚結(jié)粒數(shù)衡算模型，解決了該過程的模擬、產(chǎn)品性能預(yù)測和控制的問題。然而，該模型建立在反滴加過程基礎(chǔ)上，假設(shè)架橋劑體積不變，球形聚結(jié)是一個(gè)整體過程，未考慮正滴加過程、架橋劑用量、三元溶劑體系相分離以及一次聚結(jié)和二次聚結(jié)的差異性對球形聚結(jié)過程和產(chǎn)品性能的影響。因此，球形聚結(jié)數(shù)學(xué)模型可以在粒數(shù)衡算模型基礎(chǔ)上，根據(jù)球形聚結(jié)機(jī)理，考慮一次聚結(jié)和二次聚結(jié)過程中粒徑的非線性變化發(fā)展分段式模型的方向進(jìn)行優(yōu)化，建立更加普適化和精確的球形聚結(jié)的粒數(shù)衡算模型。

5 新方法與新設(shè)備

5.1 連續(xù)球形聚結(jié)技術(shù)

與間歇結(jié)晶相比，連續(xù)結(jié)晶具有成本低、生產(chǎn)效率高、可重復(fù)性好、擴(kuò)展性好、易于放大生產(chǎn)等優(yōu)勢。將間歇結(jié)晶工藝轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)結(jié)晶工藝逐漸成為工業(yè)結(jié)晶領(lǐng)域的研究重點(diǎn)[69-70]。目前大部分球形聚結(jié)方面的研究都在間歇過程中進(jìn)行。連續(xù)球形結(jié)晶可以降低總體資本投資，提高生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品一致性。進(jìn)行連續(xù)球形結(jié)晶設(shè)計(jì)一方面是在已有連續(xù)結(jié)晶器的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)球形聚結(jié)過程；另一方面是結(jié)合傳統(tǒng)連續(xù)結(jié)晶器，設(shè)計(jì)新型結(jié)晶器，解決放大效應(yīng)以擴(kuò)展其普適性并實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用。

圖6 連續(xù)球形結(jié)晶器示意圖Fig.6 Schematic diagrams of continuous spherical crystallizer

Pe?a 等[19]在2015 年 報(bào) 道 了 一 種 新 型 兩 級(jí)MSMPR 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)苯甲酸連續(xù)球形結(jié)晶，如圖6（a）所示[19]。該過程將成核與生長和聚結(jié)機(jī)制解耦，形成兩個(gè)階段。第一階段以成核和生長為主，引入良溶劑和不良溶劑制備初級(jí)晶體，改變操作條件會(huì)產(chǎn)生具有特定尺寸分布、形態(tài)和溶解特性的晶體；第二階段以團(tuán)聚為主，引入架橋劑制備球形團(tuán)聚體，改變操作條件產(chǎn)生具有特定粒度分布、流動(dòng)和崩解特性的團(tuán)聚體。同時(shí)Pe?a 等[20]開發(fā)了另一種在管式振蕩擋板結(jié)晶器中實(shí)現(xiàn)連續(xù)球形結(jié)晶的工藝，如圖6（b）所示。在管式結(jié)晶器的前段、中段、后段分別加入溶液，不良溶劑和架橋劑將管式結(jié)晶器劃分為成核、生長和球形聚結(jié)區(qū)，每個(gè)區(qū)只有一種結(jié)晶機(jī)制占主導(dǎo)地位，通過調(diào)節(jié)不良溶劑、架橋劑添加位置改變?nèi)齻€(gè)區(qū)的長度，實(shí)現(xiàn)對粒度粒形的有效控制。該技術(shù)允許根據(jù)生物制藥的性能（如生物利用度、溶解速率、顆粒形態(tài)）和加工效率（如過濾和干燥時(shí)間）對產(chǎn)品進(jìn)行控制制備。Kalny 等[71]提出利用T 形結(jié)構(gòu)的毛細(xì)管裝置連續(xù)制造單分散油包水乳液液滴，如圖6（c）所示，實(shí)現(xiàn)粒度分布窄的KCl球形團(tuán)聚體的連續(xù)化生產(chǎn)，并通過調(diào)節(jié)初始乳液液滴的大小和溶質(zhì)的濃度精確調(diào)控團(tuán)聚體尺寸。

圖7 傳統(tǒng)連續(xù)結(jié)晶器示意圖Fig.7 Schematic diagrams of traditional continuous crystallizers

連續(xù)球形結(jié)晶克服了傳統(tǒng)結(jié)晶系統(tǒng)存在的許多缺陷，如粒度分布寬、下游處理效率低等。但仍然存在諸多限制：一方面球形聚結(jié)過程在管式結(jié)晶器中容易結(jié)垢，導(dǎo)致堵管；另一方面該工藝仍處于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，放大效應(yīng)難以解決，實(shí)用性尚待考證。這些限制可借鑒傳統(tǒng)連續(xù)結(jié)晶器的設(shè)計(jì)，比如連續(xù)層流剪切結(jié)晶器以及連續(xù)庫特-泰勒（Couette-Taylor,CT）結(jié)晶器。連續(xù)層流剪切結(jié)晶器設(shè)計(jì)有內(nèi)管和外管，其中內(nèi)管固定，外管旋轉(zhuǎn)，在兩管間的間隙產(chǎn)生剪切流場，如圖7（a）所示，用于增強(qiáng)傳質(zhì)以及物質(zhì)的連續(xù)泵送，較高的剪切作用可抑制結(jié)垢現(xiàn)象[72]；連續(xù)庫特-泰勒結(jié)晶器在結(jié)晶器內(nèi)產(chǎn)生泰勒渦流，如圖7（b）所示，這種徑向渦流結(jié)合小幅度的軸向位移，提供均勻的湍流混合強(qiáng)度，有效促進(jìn)界面?zhèn)髻|(zhì)的同時(shí)避免結(jié)晶器內(nèi)的結(jié)垢[73]。

5.2 單溶劑體系球形聚結(jié)技術(shù)

單溶劑球形聚結(jié)技術(shù)是指不借助架橋劑情況下，在單一溶劑（通常是水）中實(shí)現(xiàn)球形聚結(jié)的方法。該方法解決了架橋劑帶來的產(chǎn)品溶殘隱患，在綠色化生產(chǎn)上具有明顯優(yōu)勢。

2018 年，Jin 等[35]報(bào)道了在單一水溶液中，不使用添加劑，通過冷卻結(jié)晶制備高質(zhì)量KCl 球形聚結(jié)顆粒的過程。他們利用范德華酸堿理論設(shè)計(jì)了KCl結(jié)晶過程中的成核、生長、聚結(jié)和磨損，從而調(diào)控其成球，該技術(shù)顯著提升了KCl 的流動(dòng)性和抗結(jié)塊性能。朱明河等[74]研究發(fā)現(xiàn)氯化鈉在水溶液蒸發(fā)過程中會(huì)自發(fā)團(tuán)聚，通過磨損過程形成類球形或橢球形的氯化鈉顆粒，大幅度提升氯化鈉的堆密度和流動(dòng)性。

單溶劑球形聚結(jié)技術(shù)具有綠色、工藝簡單、易于控制的優(yōu)勢，但該技術(shù)目前局限于無機(jī)物質(zhì)，主要通過磨損晶體實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的球形化，對晶體的硬度和脆性要求嚴(yán)格。因此，對于單溶劑球形聚結(jié)技術(shù)，一方面要深入理解在單溶劑中聚結(jié)的機(jī)理；另一方面是研究單溶劑中實(shí)現(xiàn)球形聚結(jié)的物質(zhì)的共性規(guī)律以擴(kuò)展該技術(shù)的適用范圍。

5.3 結(jié)晶共聚技術(shù)

結(jié)晶共聚（crystallo-co-agglomeration，CCA）技術(shù)是指一種藥物在結(jié)晶的同時(shí)與輔料或另一種藥物的晶體或微粒團(tuán)聚得到多組分的球形聚結(jié)體，由印度科學(xué)家Kadam 等[75]在1997 年提出。區(qū)別于共晶和固體分散體技術(shù)，共晶是指由兩種或兩種以上不同的分子和/或離子化合物以一定化學(xué)計(jì)量比組成的結(jié)晶單相物質(zhì)[76]；固體分散體是指將藥物以分子、無定形、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)[77]。結(jié)晶共聚技術(shù)突破了共晶中各組分比例固定的限制，適用范圍廣，避免了固體分散體由于藥物分散狀態(tài)高，物理穩(wěn)定性不好的問題。此外該技術(shù)解決前期球形聚結(jié)技術(shù)不能有效用于低劑量藥物和兩種或兩種以上藥物均勻分散的問題，一方面擴(kuò)展球形聚結(jié)技術(shù)的應(yīng)用范圍，另一方面通過引入輔料或高分子材料，制備功能性顆粒，改善產(chǎn)品粉末特性，控制藥物的釋放速率，提高生物利用度。

Pawar 等[42]在2004 年報(bào)道了布洛芬-撲熱息痛兩種API（active pharmaceutical ingredient）的共聚，其中布洛芬與撲熱息痛含量比值在1.23～1.36之間。Jadhav等[78-79]引入滑石粉作為輔料，用于改善產(chǎn)品的流動(dòng)性和力學(xué)性能。Sarfaraz 等[80]采用結(jié)晶共聚技術(shù)制備了含有羥丙基纖維素為崩解劑的醋氯芬酸球形結(jié)晶，Shah 等[43]制備了以丙烯酸樹脂RS100 和RL100 為釋放阻滯聚合物的氟伐他汀鈉緩釋微球，實(shí)現(xiàn)了藥物的控制釋放。Cui 等[81]以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)為腸溶基質(zhì)制備齊酞酸鈉腸溶微球，較齊酞酸鈉粉劑, 其生物利用度提高1.8倍。此外，結(jié)晶共聚技術(shù)還可通過提高藥物脂溶性改善其生物利用度，進(jìn)而促進(jìn)油性中藥制劑的現(xiàn)代化發(fā)展[82]。

結(jié)晶共聚技術(shù)克服了球形聚結(jié)技術(shù)不適用于復(fù)方制劑的限制，一步制備出藥-藥或藥-輔球形結(jié)晶，有效提升產(chǎn)品性能，具有極大的應(yīng)用價(jià)值。但該技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在以下問題：①需要使用有機(jī)溶劑，可能會(huì)造成產(chǎn)品中有機(jī)溶劑殘留；②不同物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)不同，對于溶劑體系選擇，操作條件控制有一定的技術(shù)挑戰(zhàn)；③工業(yè)應(yīng)用中的放大效應(yīng)。為解決上述問題，結(jié)晶共聚技術(shù)可以結(jié)合連續(xù)結(jié)晶和單溶劑球形聚結(jié)發(fā)展綠色和連續(xù)化生產(chǎn)工藝，設(shè)計(jì)新型結(jié)晶器解決放大效應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)該技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)上的應(yīng)用。

6 結(jié)論與展望

球形聚結(jié)是一種前景廣闊的技術(shù)。相比于傳統(tǒng)的流化床造粒技術(shù)，球形聚結(jié)技術(shù)可以減少晶體產(chǎn)品工業(yè)加工過程中的單元操作數(shù)量，減少生產(chǎn)時(shí)間和成本，同時(shí)可以調(diào)控粒子特性，改善產(chǎn)品性能，提高傳統(tǒng)行業(yè)如制藥的過程效率。對于該技術(shù)的研究，目前已經(jīng)建立了初步的機(jī)理認(rèn)知和粒數(shù)衡算模型，并發(fā)展出了連續(xù)結(jié)晶、無架橋劑的綠色結(jié)晶、結(jié)晶共聚等多種新型的技術(shù)形式，具有較大的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用潛力。然而，球形聚結(jié)技術(shù)目前仍存在機(jī)理復(fù)雜、工業(yè)放大困難和結(jié)晶器設(shè)計(jì)要求高等挑戰(zhàn)，針對上述問題可以從以下兩個(gè)方面進(jìn)行突破：一方面，結(jié)合在線過程分析技術(shù)，深化機(jī)理研究，建立普適化的數(shù)學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)對球形聚結(jié)過程的理性設(shè)計(jì)與球形結(jié)晶產(chǎn)品粒度粒形的精準(zhǔn)調(diào)控；另一方面，面向連續(xù)結(jié)晶和清潔生產(chǎn)需求，開發(fā)球形聚結(jié)的新方法與新設(shè)備，突破球形聚結(jié)技術(shù)的工業(yè)放大難題，以進(jìn)一步推動(dòng)其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

符 號(hào) 說 明

A——顆粒投影區(qū)面積，m2

a1,…,7——經(jīng)驗(yàn)參數(shù)

B——成核速率，個(gè)/(m3·s)

Ba,agg(x)——晶體和團(tuán)聚體相互作用導(dǎo)致的出生團(tuán)聚體數(shù)，個(gè)/(m·s)

b——成核階數(shù)

CS——溶質(zhì)濃度，g/ml

Csat——溶質(zhì)飽和濃度，g/ml

Da,agg(x)——晶體和團(tuán)聚體相互作用導(dǎo)致的死亡團(tuán)聚體數(shù)，個(gè)/(m·s)

Dcs,agg(x)——懸浮液中由于團(tuán)聚而死亡（消失）的晶體數(shù)，個(gè)/(m·s)

ds——攪拌槳直徑，m

f——經(jīng)驗(yàn)參數(shù)

G——生長速率，m/s

g——生長階數(shù)

i——經(jīng)驗(yàn)參數(shù)

kb——成核速率常數(shù)，個(gè)/(m3·s)

kg——生長速率常數(shù)，m/s

M——晶漿密度，g/ml

Np——攪拌功率常數(shù)

n——攪拌速率，s-1

na(x,t)——團(tuán)聚體的體積數(shù)密度，個(gè)/m4

nca(λ,t)——特征尺寸為λ 的未團(tuán)聚晶體和團(tuán)聚體的體積數(shù)密度，個(gè)/m4

ncs(x,t)——未團(tuán)聚晶體（懸浮液中晶體）的體積數(shù)密度，個(gè)/m4

ntc(x,t)——所有初級(jí)晶體的體積數(shù)密度，個(gè)/m4

S——過飽和度

t——間歇結(jié)晶時(shí)間

V——料漿體積，m3

WV——鈍度

x,λ——顆?；驁F(tuán)聚體特征長度，m

β(x,λ)——特征尺寸為x和λ的兩個(gè)顆粒的團(tuán)聚速率，m3/(個(gè)·s)

δ(x)——狄拉克函數(shù)，m-1

ε——單位質(zhì)量輸入功率，W/kg

θ——休止角，(°)

λE——顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內(nèi)切圓半徑中的最大值，m

λi——顆粒投影輪廓所有凸起曲率半徑以及顆粒最大內(nèi)切圓半徑，m

τ(x)——特征尺寸為x的顆粒的破碎速率，m3/(個(gè)·s)

Ω1——顆粒穩(wěn)健性

Ω2——最大凹度

ω1——數(shù)字圖像處理中使顆粒的投影區(qū)完全消失所需的侵蝕數(shù)

ω2——數(shù)字圖像處理中使顆粒投影區(qū)的凸包完全消失所需的侵蝕數(shù)