慢性心力衰竭合并貧血患者Fe、TNF-α、IL-6、IL-1β與鐵調(diào)素的水平及相關(guān)性研究

李瑞婷 程 慧 劉小方 李國慶▲

1. 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子 832000；2. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830000

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中的嚴(yán)重和終末階段，其中貧血是引起該病患者二次住院率與死亡率高的一個獨(dú)立危險因素[1]。相關(guān)研究表明，心力衰竭患者中40% ～70% 合并貧血[2]。CHF 合并貧血的病理變化過程相當(dāng)復(fù)雜。鐵調(diào)素（hepcidin）作為參與鐵代謝的核心調(diào)節(jié)因子，可能與CHF 的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系[3]。據(jù)報道，成人CHF 的患病率在發(fā)達(dá)國家中為1% ～2%，而在70 歲以上的受試者中這一比率可上升至＞10%[4]。貧血作為CHF 的重要并發(fā)癥之一，與CHF 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為CHF 不良預(yù)后的一個獨(dú)立危險因素[5]。與CHF 病理生理學(xué)過程有關(guān)的主要炎癥因子有IL-1、IL-6、TNF-α、Fas 配基、核因子-kb（NK-kb）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）等。本研究擬通過檢測CHF 合并貧血患者血清鐵調(diào)素、血清Fe、IL-6、IL-1β 及TNF-α 的含量，初步揭示CHF 合并貧血患者血清鐵調(diào)素、血清Fe、IL-6、IL-1β 及TNF-α 的水平變化規(guī)律，并探討在CHF 合并貧血患者中這些指標(biāo)變化的病理生理學(xué)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月1 日～12 月31 日在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科因心力衰竭癥狀住院且符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的患者130 例。根據(jù)貧血標(biāo)準(zhǔn)[7]定為女性Hb＜110g/L，男性Hb＜120g/L， 將其分為CHF 合并貧血患者65 例和CHF 不合并貧血患者65 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期由于使用激素或其他疾病引起的貧血、病程＜180d、有嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病等患者。其中非貧血組男48 例，女17 例；年齡33 ～87 歲，平均（65.3±12.3）歲。貧血組男40 例，女25 例；年齡42 ～88 歲，平均（66.4±11.6）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

采集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入院后次日早餐前靜脈血液3 ～5mL，運(yùn)用血液分析儀檢測血紅蛋白含量；使用酶聯(lián)免疫吸附測定法對兩組患者血清中鐵調(diào)素、IL-6、IL-1β 及TNF-α 的含量進(jìn)行檢測；運(yùn)用亞鐵嗪比色法檢測兩組患者血清中Fe 的含量。

1.3 觀察指標(biāo)

對兩組患者的血清中Fe、IL-6、IL-1β、TNF-α、鐵調(diào)素水平進(jìn)行比較；對CHF 合并貧血患者血清Fe、IL-6、IL-1β、TNF-α 與血清鐵調(diào)素水平進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料均用（）表示，采用t檢驗，各變量間相關(guān)性運(yùn)用直線相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者鐵調(diào)素、Fe、IL-6、IL-1β及TNF-α水平比較

CHF 合并貧血組患者鐵調(diào)素、IL-6、IL-1β、TNF-α 較非貧血組患者較明顯升高，F(xiàn)e 水平較非貧血組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 CHF合并貧血患者血清鐵調(diào)素水平與Fe、IL-6、IL-1β及TNF-α水平之間的線性相關(guān)分析

CHF 合并貧血患者鐵調(diào)素與IL-6 水平呈正相關(guān)，并且隨著IL-6 濃度升高，鐵調(diào)素水平也呈上升趨勢。CHF 合并貧血患者鐵調(diào)素與Fe 水平呈負(fù)相關(guān)，并且隨血清Fe 濃度升高，血清中鐵調(diào)素水平呈逐漸下降趨勢。CHF 合并貧血患者的血清鐵調(diào)素水平與IL-1β 水平呈正相關(guān)，并且隨IL-1β 濃度升高，鐵調(diào)素水平呈上升趨勢，CHF 合并貧血患者的血清鐵調(diào)素水平與TNF-α 水平呈正相關(guān)，并且隨TNF-α 濃度升高，鐵調(diào)素水平呈上升趨勢，見表3，圖1 ～4。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組患者鐵調(diào)素、IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較（± s）

表2 兩組患者鐵調(diào)素、IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較（± s）

組別 n 鐵調(diào)素（μg/L） IL-6（ng/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（ng/L） Fe（μmol/L）非貧血組 65 137.91±18.88 12.11±1.32 21.24±3.23 156.28±36.83 20.5±4.05貧血組 65 181.28±29.55 27.50±4.64 33.05±5.76 273.22±82.90 9.99±2.12 t 9.820 25.740 15.460 10.260 18.531 P 0.004 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 CHF合并貧血患者鐵調(diào)素水平與血清Fe、IL-6、IL-1β、TNF-α水平之間的線性相關(guān)性

圖1 貧血組血清鐵調(diào)素與IL-6 的相關(guān)性分析

圖2 貧血組血清鐵調(diào)素與Fe 的相關(guān)性分析

圖3 貧血組血清鐵調(diào)素與IL-1β 的相關(guān)性分析

圖4 貧血組血清鐵調(diào)素與TNF-α 的相關(guān)性分析

2.4 CHF合并非貧血患者血清鐵調(diào)素水平與IL-6、IL-1β水平之間的線性相關(guān)性分析

CHF 合并非貧血患者的鐵調(diào)素與IL-6 水平無相關(guān)性，CHF 合并非貧血患者的血清鐵調(diào)素水平與IL-1β 水平也無相關(guān)性。

表4 CHF合并非貧血患者鐵調(diào)素水平與IL-6、IL-1β水平之間的線性相關(guān)性

3 討論

隨著人們的生活節(jié)奏逐漸加快及人口老齡化的速度逐漸加快，CHF 入院治療人數(shù)逐年增多，為患者及其家屬與醫(yī)療資源帶來巨大的負(fù)擔(dān)。目前研究結(jié)果表明，40% ～70% 的心力衰竭患者合并貧血[2]，并且血清中血紅蛋白水平與住院風(fēng)險和死亡率呈負(fù)相關(guān)。通過研究發(fā)現(xiàn)，CHF 合并貧血患者的死亡率約為46.8%，而CHF 不合并貧血的患者死亡率僅為29.5%。目前，對心力衰竭合并貧血的治療缺乏明確的靶點，也沒有具體的治療方法[8]。鐵調(diào)素是近期新發(fā)現(xiàn)的多肽類激素，其可以調(diào)節(jié)鐵代謝，并且富含半胱氨酸，通過肝臟特異性表達(dá)并分泌，其屬于高度保守防御性蛋白[9]。鐵調(diào)素對鐵代謝的負(fù)性調(diào)節(jié)主要通過作用于膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1。在人體缺鐵時，通過下調(diào)鐵調(diào)素合成從而增加鐵的攝入；當(dāng)鐵過多時，通過增加鐵調(diào)素合成從而限制鐵的攝入。鐵調(diào)節(jié)異常時可導(dǎo)致CHF 患者缺鐵及合并缺鐵性貧血[3]。作為鐵代謝的核心調(diào)節(jié)因子，CHF 合并貧血的過程中鐵調(diào)素起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。有研究結(jié)果表示，血清中鐵調(diào)素水平與心力衰竭患者的不良預(yù)后呈顯著相關(guān)關(guān)系[10]。

在CHF 患者中，常伴鐵缺乏和貧血，并與較低的生活質(zhì)量和較高的死亡率相關(guān)。用促紅細(xì)胞生成素治療貧血沒有任何改善。因此，近年來的重點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到糾正缺鐵的問題上[11]。有研究表明，在CHF 合并貧血患者中約有17% 存在鐵缺乏[12]。在CHF 患者中，即便不合并貧血，鐵缺乏也會加重潛在的疾病，并與健康相關(guān)的生活質(zhì)量受損及死亡風(fēng)險增加有關(guān)[13]。鐵缺乏已被證明可使CHF 患者的住院風(fēng)險增加2 倍[14]。2016 年歐洲心臟病學(xué)會急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南建議對所有新診斷的心力衰竭患者進(jìn)行鐵缺乏癥檢測[15]。鐵缺乏的原因可能是多方面的，包括慢性炎癥、鐵攝入減少、胃腸道鐵吸收減少和失血增加[16-17]。此外，鐵缺乏還與鐵調(diào)素引起的鐵代謝失調(diào)有關(guān)，這主要是由于心力衰竭時炎癥因子增加引起鐵代謝紊亂，進(jìn)而最終導(dǎo)致功能性鐵缺乏[18]。所以鐵代謝在CHF 合并貧血中有著重要的意義。

鐵調(diào)素的表達(dá)調(diào)控受多種因素影響。目前發(fā)現(xiàn)調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的有BMP-Smad 信號通路[19]及STAT 信號通路[20]。本研究結(jié)果顯示，CHF 合并貧血組患者的血清中鐵調(diào)素的水平與IL-6 的水平呈正相關(guān)，并且隨著IL-6 的濃度的升高，血清中鐵調(diào)素的水平逐漸上升。有研究表明在炎癥狀態(tài)下，人體主要通過產(chǎn)生IL-6 等在內(nèi)的多種因子來刺激STAT 通路，增加鐵調(diào)素表達(dá)，影響人體鐵吸收。另外，紅細(xì)胞的生成減少、氧缺乏等因素同樣也能影響人體鐵調(diào)素的充分表達(dá)[21]。在CHF 病理變化的過程中，以IL-6 為主要代表的炎癥因子的增加，可使鐵調(diào)素的釋放及合成增多，從而引起膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 減少，最終使血漿中可利用鐵減少，從而影響紅細(xì)胞生成；另外，巨噬細(xì)胞中的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1可與肝臟中鐵調(diào)素相結(jié)合，促進(jìn)其內(nèi)化和降解，阻止肝臟釋放鐵元素入血液[22]。

本研究另一結(jié)果提示CHF 合并貧血患者的血清鐵調(diào)素與IL-1β 的血清濃度呈正相關(guān)。最近，另一種促炎因子IL-1β 被發(fā)現(xiàn)通過不同于IL-6介導(dǎo)的鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄機(jī)制刺激鐵調(diào)素的表達(dá)。除了IL-6 誘導(dǎo)外，IL-1β 也刺激轉(zhuǎn)錄因子C/EBP δ（CCAAT-enhancer-binding protein，C/EBP）的表達(dá)，通過鐵調(diào)素啟動子上的C/EBP 結(jié)合位點導(dǎo)致鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄激活[23]。因此，鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄表達(dá)是通過多種元件對促炎因子的反應(yīng)來刺激的。在多種疾病中，IL-1β 的產(chǎn)生增加和鐵代謝失調(diào)之間的關(guān)系已經(jīng)被提出，這可能與鐵調(diào)素的過量產(chǎn)生有關(guān)。

另外，心力衰竭時血清中TNF-α 的水平升高，干擾腎臟合成EPO，抑制骨髓造血功能[24]；TNF-α還可通過抑制紅細(xì)胞的增殖信號通路，從而減少紅細(xì)胞生成引起貧血，并可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-2、IL-6的表達(dá)，進(jìn)而影響鐵的代謝。此外本研究CHF 合并貧血患者的血清TNF-α水平與IL-6水平呈正相關(guān)，并且隨著IL-6 濃度升高，血清的TNF-α 水平呈上升趨勢，這一結(jié)果與上述結(jié)論相符。

本研究通過檢測兩組患者血清中鐵調(diào)素、IL-6、IL-1β、TNF-α 等相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭合并貧血患者的血清鐵水平較非貧血組偏低，而血清中鐵調(diào)素及血IL-6、IL-1β、TNF-α 的濃度水平與非貧血組相比較明顯偏高。對以上血清指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)直線分析后表示，貧血組患者鐵調(diào)素與鐵的水平呈負(fù)相關(guān)，血清鐵調(diào)素與血清IL-6、IL-1β 水平呈正相關(guān)。綜上所述，CHF 合并貧血與鐵代謝呈密切相關(guān)，然而鐵調(diào)素作為鐵代謝中心的調(diào)節(jié)因子，其于炎癥因子等因素的影響下會表達(dá)量增加，進(jìn)而導(dǎo)致血清中鐵濃度的下降，最終引起心力衰竭患者貧血的發(fā)生。但是具體的機(jī)制還需要更進(jìn)一步的研究。

最新文獻(xiàn)指出，TNF-α 與射血分?jǐn)?shù)正常的CHF 患者的病情程度相關(guān)，血清中IL-6 和TNF-α水平呈正相關(guān)關(guān)系[25]，IL-6 是否也可能對射血分?jǐn)?shù)正常的CHF 患者的病情程度相關(guān)有待進(jìn)一步推論，同樣，血清中鐵調(diào)素和IL-6 水平呈正相關(guān)，是否鐵調(diào)素也可能對射血分?jǐn)?shù)正常的慢性心力衰竭患者的病情程度相關(guān)也有待進(jìn)一步推論。