血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在評(píng)估NSCLC化療療效中的應(yīng)用價(jià)值

張華梁　楊芝萍

[摘要] 目的 探討血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在評(píng)估非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）化療療效時(shí)的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選擇2019年1～11月在我院呼吸科收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者30例作為研究對(duì)象，設(shè)為觀察組，所有患者均經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)檢查確診，且患者均行化療治療，對(duì)于鱗癌患者給予吉西他濱聯(lián)合順鉑（Gemcitabine/cisplatin，GP）化療方案，對(duì)于非鱗癌患者給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑（Pemetrexed/Carboplatin，PC）方案化療，療程完畢后從完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Complete response，PR）、疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）評(píng)估患者近期療效。選擇該時(shí)間段體檢人群30例設(shè)為對(duì)照組。檢測(cè)兩組血清同源蛋白2（Anterior gradient 2，AGR2）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（Soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）水平、胸苷腺酶1（Thymidine kinase 1，TK1）水平、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（Glucoprotein antigen 199，CA19-9）及血清癌抗原125（Glucoprotein antigen 125，CA125）水平;并分析血清腫瘤標(biāo)志物與患者預(yù)后的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者均順利完成療程內(nèi)化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）;觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）;晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療預(yù)后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 檢測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)患者的療效和預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)意義。

[關(guān)鍵詞] 晚期非小細(xì)胞肺癌;血清腫瘤標(biāo)志物;化學(xué)治療;預(yù)后評(píng)估

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）25-0025-04

The application value of serum tumor marker detection in evaluating the efficacy of NSCLC chemotherapy

ZHANG Hualiang1? ?YANG Zhiping2

1.Department of Respiratory Medicine， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China; 2.Department of Oncology， Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing? ?314000， China

[Abstract] Objective To explore the application value of serum tumor marker detection in evaluating the efficacy of non-small cell lung cancer（NSCLC） chemotherapy. Methods Thirty patients with advanced non-small cell lung cancer admitted to the Department of Respiratory Medicine of our hospital from January to November 2019 were selected as the observation group. All patients were diagnosed by histopathological examination and all patients received chemotherapy treatment. Patients with squamous cell carcinoma were given Gemcitabine/Cisplatin（GP） chemotherapy， and patients with non-squamous cell carcinoma were given Pemetrexed/Carboplatin（PC） chemotherapy.? The short-term efficacy of patients was assessed in terms of complete response（CR）， partial response（PR）， progressive disease（PD）， stable disease（SD） after the course of treatment. Thirty patients with physical examination at this time period were selected as the control group.? Serum homologous protein 2（anterior gradient 2，AGR2），soluble interleukin-2 receptor（SIL-2R） levels， and thymidine kinase 1（TK1）， Carcinoembryonic antigen（CEA）， Glucoprotein antigen 199（CA19-9） and Glucoprotein antigen 125（CA125） levels between the two groups were detected. The correlation of serum tumor markers and patient prognosis was analyzed. Results The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9 and CA125 in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. The patients in the observation group all successfully completed the intra-therapy chemotherapy. The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9 and CA125 in the patients after chemotherapy were lower than those before chemotherapy（P<0.05）. The CR+PR rate of the observation group was 43.33% and the PD+SD rate was 56.56%. The levels of AGR2， SIL-2R， TK1， CEA， CA19-9， and CA125 in CR+PR patients of the observation group were lower than those in PD+SD patients（P<0.05）. The prognosis of chemotherapy was negatively correlated with AGR2， SIL-2R TK1，CEA， CA19-9 and CA125 levels in patients with advanced non-small cell lung cancer（P<0.05）. Conclusion The detection of serum tumor markers in patients with advanced non-small cell lung cancer has a certain predictive significance for the efficacy and prognosis of patients.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer; Serum tumor markers; Chemotherapy; Prognosis assessment

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)[1]。Ye等[2]研究表明：近50年肺癌在諸多國(guó)家發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，且男性居所有惡性腫瘤首位，女性居第二位。肺癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為與吸煙、職業(yè)和環(huán)境接觸、遺傳因素、電離輻射及既往肺部慢性感染等有關(guān)，且多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)[3]?；熓峭砥诜切〖?xì)胞肺癌患者中常用的方法，化療方案包括PC、GP等，均能提高患者生存質(zhì)量[4]。但是全身靜脈化療具有較強(qiáng)的副作用，再加上治療過(guò)程中缺乏有效的評(píng)估、預(yù)測(cè)指標(biāo)，導(dǎo)致患者耐受性較差。腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)過(guò)程中釋放出的物質(zhì)，能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，加強(qiáng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物能了解患者疾病嚴(yán)重程度[5-6]。研究表明[7-8]：將血清腫瘤標(biāo)志物用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療中能評(píng)估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療，但是該方案尚需驗(yàn)證。因此，本研究以2019年1～11月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者30例及同期入院健康體檢者30例作為研究對(duì)象，探討晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標(biāo)志物的改變及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1～11月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者30例作為研究對(duì)象，設(shè)為觀察組，男19例，女11例，年齡39～78歲，平均（56.89±6.78）歲;KPS評(píng)分61～88分，平均（73.34±3.51）分;TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期13例;病理類型：鱗癌10例，腺癌8例，大細(xì)胞癌5例，未分化癌7例。選擇該時(shí)間段體檢人群30例設(shè)為對(duì)照組，男15例，女15例，年齡35～81歲，平均（53.11±10.59）歲。兩組的性別、年齡等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[9]

觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)常見腫瘤診治規(guī)范》中非小細(xì)胞肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者能耐受化學(xué)治療;③未合并其他如糖尿病、高血壓、免疫系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等慢性病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神異?；蚧熯^(guò)程中伴有嚴(yán)重毒副反應(yīng)需要終止治療者;②病情持續(xù)惡化，預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者;③合并其他部位惡性腫瘤。對(duì)照組均為同時(shí)段在我院進(jìn)行健康體檢者。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，所有入組患者均簽署知情同意書，獲得知情同意。

1.3 方法

化療前完善相關(guān)檢查，確定患者腫瘤分型，鱗癌患者給予GP化療方案：第1、8天取吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040958）1250 mg/m2，靜滴;第1天靜滴順鉑[費(fèi)森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044945]75 mg/m2，每21天為1個(gè)化療周期;對(duì)于非鱗癌患者給予PC方案化療。第1天靜滴培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080249）500 g/m2，靜滴;第1天靜滴順鉑75 mg/m2，每21天為1個(gè)化療周期（共化療3個(gè)周期）[10]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)? 參考美國(guó)RECIST1.1腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]：①所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無(wú)論是否為目標(biāo)病灶）的短軸值必須<10 mm判定為CR;②以臨界半徑的總和為參照，所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少減小30%判定為PR;③以目標(biāo)病灶半徑的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標(biāo)病灶半徑的總和至少增加20%判定為PD;④以目標(biāo)病灶半徑的總和最小值為參照，既達(dá)不到緩減標(biāo)準(zhǔn)、也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)者判定為SD。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物? 觀察組化療前、化療后取空腹靜脈血5 mL，對(duì)照組到醫(yī)院體檢當(dāng)天取空腹靜脈血5 mL，25 min離心，速度5500 rpm，離心半徑60 cm，血清分離完畢后放置在-30℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組梯度同源蛋白2（AGR2）、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（SIL-2R）水平;采用免疫印跡增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定兩組血清胸苷腺酶1（TK1）水平;采用免疫發(fā)光法完成癌胚抗原（CEA，參考值0～10 μg/L）、糖類抗原19-9（CA19-9，參考值0～40 KU/L）及血清癌抗原125（CA125，參考值<35 U/mL）水平[12-13]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組晚期非小細(xì)胞肺癌患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 觀察組患者化療前、后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組患者均順利完成療程內(nèi)化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）。見表2。

2.3 觀察組不同療效下血清腫瘤標(biāo)志物比較

觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）。見表3。

2.4 患者預(yù)后與血清腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性分析

SPSS Pearson相關(guān)性分析結(jié)果表明，晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療預(yù)后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表4。

3 討論

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，且隨著人們居住環(huán)境的惡化及人口老齡化的加劇，導(dǎo)致晚期肺癌發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[14]。手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療方案，通過(guò)手術(shù)切除病灶組織，能延長(zhǎng)患者壽命，延緩病情持續(xù)發(fā)展。但是，由于肺癌發(fā)病早期臨床癥狀缺乏典型性，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期，導(dǎo)致患者喪失手術(shù)治療時(shí)機(jī)。近年來(lái)，化療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中得到應(yīng)用，且效果理想[15]?；熓峭砥诜切〖?xì)胞肺癌患者中常用的治療方法，且根據(jù)肺癌類型多以GP和PC化療方案為主，能延長(zhǎng)患者壽命，提高患者生存質(zhì)量。但是，化療屬于是一種全身治療方法，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，再加上臨床缺乏有效的預(yù)測(cè)、評(píng)估方法，導(dǎo)致患者治療預(yù)后較差[16]。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生或在腫瘤刺激下機(jī)體分泌的能在腫瘤組織、血液或排泄物中檢出的物質(zhì)[17]。Lerner等[18]研究表明，腫瘤標(biāo)志物能反映腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，有助于評(píng)估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。本研究中，觀察組晚期非小細(xì)胞肺癌患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均高于對(duì)照組（P<0.05）。由此可見，晚期非小細(xì)胞肺癌患者常伴有血清腫瘤標(biāo)志物的升高，參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。AGR2屬于一種分泌型蛋白，該蛋白在正常人體中表達(dá)水平相對(duì)較低，但是在肺癌組織中常呈高表達(dá)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，AGR2在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中呈高表達(dá)，能參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。SIL-2R是機(jī)體淋巴細(xì)胞的活化標(biāo)志物，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均呈高表達(dá)，并且在惡性腫瘤中由于細(xì)胞無(wú)限增殖，是最為重要的細(xì)胞行為;TK1也是晚期肺癌患者中常用的腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平能反映腫瘤的增殖程度。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明[19]，由于晚期非小細(xì)胞肺癌患者細(xì)胞增殖過(guò)程相對(duì)活躍，能在外周血中檢測(cè)出TK1呈高表達(dá)。本研究中，觀察組患者均順利完成療程內(nèi)化療，化療后患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于化療前（P<0.05）。由此可見，晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療前、后血清腫瘤標(biāo)志物呈低表達(dá)，能抑制病情的發(fā)展，利于患者恢復(fù)。

CEA是一種糖蛋白，多表達(dá)于結(jié)腸癌、胚胎結(jié)腸黏膜上，該糖蛋白在正常人體中表達(dá)水平較低，但是肺癌患者由于其極性消失，CEA反流進(jìn)入淋巴或血壓中，導(dǎo)致血清CEA水平升高，且當(dāng)CEA水平超過(guò)20 μg時(shí)提示可能具有惡性腫瘤。研究表明，晚期非小細(xì)胞肺癌患者中CEA水平呈高表達(dá)。CA125屬于一種糖蛋白抗原，能識(shí)別單克隆抗體，是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌患者中重要的標(biāo)志物，多用于卵巢癌的診療中。Wang等[20]研究表明，CA125表達(dá)水平還與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)，用于肺癌患者中能評(píng)估其預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療;CA19-9是一種與消化系統(tǒng)腫瘤有關(guān)的抗原，正常人群中CA19-9表達(dá)水平較低，但是在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中呈高表達(dá)。本研究中，觀察組患者不同療效下CR+PR率為43.33%，PD+SD率為56.56%。觀察組CR+PR患者AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平均低于PD+SD患者（P<0.05）。說(shuō)明晚期非小細(xì)胞肺癌患者中血清腫瘤標(biāo)志物呈低表達(dá)，加強(qiáng)不同血清腫瘤標(biāo)志物測(cè)定能評(píng)估患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。研究表明，將AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平測(cè)定用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者有助于提高肺癌的診斷敏感性，且用于晚期非小細(xì)胞肺癌化療治療中能了解患者預(yù)后。本研究中，SPSS Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療預(yù)后與AGR2、SIL-2R、TK1、CEA、CA19-9及CA125水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

綜上所述，加強(qiáng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物能了解患者恢復(fù)情況，且與患者預(yù)后具有一定的相關(guān)性，監(jiān)測(cè)其血清腫瘤標(biāo)志物水平變化有助于評(píng)估患者預(yù)后，及時(shí)調(diào)整臨床治療方案。

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（收稿日期：2020-04-20）

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81650012）