射頻消融治療橋本甲狀腺炎合并微小乳頭狀癌的有效性及安全性

楊明，羅渝昆，張艷，謝芳，張穎，冀波

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100853； *通訊作者 羅渝昆 lyk301@163.com

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是以自身甲狀腺組織為抗原的特異性自身免疫性疾病，又稱為自身免疫性甲狀腺炎，是較常見(jiàn)的甲狀腺炎癥。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是一種甲狀腺結(jié)節(jié)微創(chuàng)治療方法，已廣泛應(yīng)用于治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)[1]。既往已有關(guān)于甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary throidmicrocarcinoma，PTMC）微創(chuàng)治療的報(bào)道[2-3]；但關(guān)于超聲引導(dǎo)下RFA 對(duì)HT 合并PTMC 的有效性及安全性鮮有報(bào)道。本研究擬探討RFA治療HT 合并PTMC 的可行性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2017年1月—2018年1月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行RFA治療的76例患者共76枚結(jié)節(jié)，其中男11例、女65例，平均年齡（45±9）歲，結(jié)節(jié)最大徑均≤1 cm，平均最大徑（0.62±0.19）cm，平均體積（0.10±0.09）cm3。合并HT 38例，其中男4例、女34例，單發(fā)結(jié)節(jié)28例，合并其他結(jié)節(jié)10例；未合并HT 38例，其中男7例、女31例，單發(fā)結(jié)節(jié)14例，合并其他結(jié)節(jié)24例。所有患者均行血常規(guī)、凝血功能及甲狀腺功能檢查，并行灰階超聲、超聲造影、超聲引導(dǎo)下組織或細(xì)胞學(xué)活檢。研究組及對(duì)照組內(nèi)進(jìn)一步分為單發(fā)組和多發(fā)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為PTC，且最大徑≤1 cm；②超聲未發(fā)現(xiàn)頸部腫大及異常淋巴結(jié)；③因自身?xiàng)l件不能耐受或拒絕手術(shù)切除治療者；④研究組患者甲狀腺超聲檢查為甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲呈彌漫性改變，抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）及抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）均>60 IU/ml，病理證實(shí)為間質(zhì)淋巴組織增生伴淋巴濾泡形成；⑤對(duì)照組患者甲狀腺超聲檢查為甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲均勻，TgAb 及TPOAb均<60 IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺被膜受侵犯；②超聲造影劑過(guò)敏及存在凝血功能障礙；③重癥高血壓控制不佳或存在嚴(yán)重心肺疾??；④頸部皮膚存在嚴(yán)重感染灶；⑤病灶對(duì)側(cè)聲帶功能不良；⑥不能耐受術(shù)中疼痛者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)；所有患者行超聲造影檢查、穿刺活檢及RFA治療前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 使用西門子Acuson Sequoia 512 超聲診斷儀，15L8W型高頻線陣探頭；或飛利浦iU22 超聲診斷儀，L12-5型高頻線陣探頭。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢及RFA治療使用西門子Acuson Sequoia 512 超聲診斷儀，6L3型高頻線陣探頭；超聲造影劑采用聲諾維（SonoVue），以5 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋，使用前充分振蕩搖勻，經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注2.4 ml；RFA治療使用奧林巴斯Celon AG型射頻消融治療系統(tǒng)，采用一次性雙極18G 射頻針，有效消融裸區(qū)長(zhǎng)約9 mm。

1.2.2 超聲檢查 觀察甲狀腺的大小、實(shí)質(zhì)回聲、血流以及結(jié)節(jié)部位、形態(tài)、大小、血流、結(jié)節(jié)數(shù)目（患者甲狀腺單側(cè)葉實(shí)質(zhì)內(nèi)僅存在欲行RFA 手術(shù)病灶即為單發(fā)，如有其他結(jié)節(jié)者即為多發(fā)）。確定目標(biāo)結(jié)節(jié)，選取病灶最大切面測(cè)量最大直徑，計(jì)算體積。確認(rèn)頸部有無(wú)可疑淋巴結(jié)。超聲造影通過(guò)前臂肘靜脈獲得靜脈通道，機(jī)械指數(shù)0.19～0.24，推注SonoVue 2.0～2.4 ml，并以5 ml 生理鹽水沖洗。造影后對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)行超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢或細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查，送檢標(biāo)本進(jìn)行BRAF V600E 檢測(cè)。

1.2.3 射頻消融術(shù) 患者取平臥位，充分暴露頸前區(qū)，消融前由操作者仔細(xì)評(píng)估結(jié)節(jié)與頸部關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的關(guān)系，設(shè)計(jì)最佳穿刺點(diǎn)及進(jìn)針路徑。超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)針道及針尖位置，常規(guī)消毒鋪巾，以1%鹽酸利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉。如目標(biāo)結(jié)節(jié)與頸部關(guān)鍵結(jié)構(gòu)（氣管、血管、食管、喉返神經(jīng)）的距離<5 mm，注射生理鹽水形成隔離帶，使目標(biāo)結(jié)節(jié)距離關(guān)鍵結(jié)構(gòu)≥1 cm，為穿刺及RFA 營(yíng)造安全區(qū)間以保護(hù)周圍重要結(jié)構(gòu)。然后對(duì)較小結(jié)節(jié)采用固定消融，對(duì)較大結(jié)節(jié)使用多點(diǎn)移動(dòng)消融技術(shù)，功率為3 W。如5～10 s 內(nèi)針尖尖端未形成瞬態(tài)高回聲，則射頻功率增加至5 W，直至結(jié)節(jié)及邊緣均已轉(zhuǎn)變?yōu)樗矐B(tài)高回聲區(qū)時(shí)終止消融，RFA 范圍超過(guò)腫瘤邊緣，防止殘留和復(fù)發(fā)。

消融后即刻使用超聲造影對(duì)消融區(qū)進(jìn)行評(píng)估，查看是否消融完全。若有殘留灶，及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)充消融。記錄手術(shù)過(guò)程中有無(wú)并發(fā)癥、患者體征、RFA 使用時(shí)間及能量。操作結(jié)束后對(duì)穿刺點(diǎn)及針道走行部位進(jìn)行局部按壓，觀察1～2 h 以監(jiān)測(cè)生命體征有無(wú)異常。復(fù)查超聲，觀察皮下有無(wú)出血。確認(rèn)無(wú)出血、聲音嘶啞等并發(fā)癥后，患者方可離開(kāi)。

1.3 隨訪與療效評(píng)價(jià) 分別于術(shù)后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪。通過(guò)超聲造影評(píng)估消融區(qū)域，測(cè)量結(jié)節(jié)3條最大徑線，分別以a、b、c表示，并根據(jù)公式（1）、（2）計(jì)算消融前后結(jié)節(jié)體積（V）及縮小率。采用超聲造影評(píng)價(jià)消融灶消融及復(fù)發(fā)情況。觀察頸部是否存在異常淋巴結(jié)，并對(duì)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢。術(shù)后3個(gè)月分別對(duì)消融灶中央、兩側(cè)緣及其旁甲狀腺組織進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，并進(jìn)行BRA V600E 檢測(cè)，明確有無(wú)殘留及復(fù)發(fā)。

術(shù)后1、3、6、12個(gè)月分別比較研究組及對(duì)照組結(jié)節(jié)縮小率。兩組內(nèi)分別按多發(fā)、單發(fā)分為亞組，并比較體積縮小率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s或M（Q25，Q75）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本比較的秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 研究組、對(duì)照組患者性別、年齡、結(jié)節(jié)最大徑、結(jié)節(jié)體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。兩組患者TgAb、TPOAb 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=64.000，P=0.000；U=34.000，P=0.000）。兩組術(shù)后3個(gè)月穿刺活檢未見(jiàn)癌細(xì)胞，術(shù)前BRAF V600E 檢測(cè)陽(yáng)性者，術(shù)后3個(gè)月穿刺活檢BRAF V600E 為陰性。

表1 研究組與對(duì)照組患者基本資料比較

2.2 病灶縮小情況 研究組術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月消融灶縮小率小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月縮小率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組內(nèi)單發(fā)、多發(fā)2個(gè)亞組消融灶縮小率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2、3及圖1。

2.3 并發(fā)癥、射頻消融治療時(shí)間及能量比較 兩組病例均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。6例術(shù)后有不同程度疼痛，對(duì)癥處理后緩解；2例發(fā)生短暫的聲音嘶啞，術(shù)后30 min內(nèi)恢復(fù)。研究組、對(duì)照組RFA 時(shí)間[（194.5±96.6）s比（156.2±83.1）s]及使用能量[0.9（0.5～1.0）kJ 比0.8（0.4～1.0）kJ]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 研究組與對(duì)照組患者術(shù)后不同時(shí)間結(jié)節(jié)體積縮小率變化[M（Q25，Q75），%]

表3 單發(fā)、多發(fā)結(jié)節(jié)術(shù)后不同時(shí)間縮小率比較[M（Q25，Q75），%]

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，其與HT之間的關(guān)系是目前研究的熱點(diǎn)[4]。既往研究認(rèn)為HT是PTC 的前期病變，其癌變率是其他甲狀腺疾病的3 倍[5]。合并HT 的PTC 預(yù)后較好，頸部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率較低[6-7]。Marotta 等[8]報(bào)道HT 的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)PTC 的預(yù)后具有保護(hù)作用，推測(cè)其原因?yàn)镠T 的慢性炎癥及甲狀腺實(shí)質(zhì)的纖維化限制了惡性結(jié)節(jié)縱向的生長(zhǎng)趨勢(shì)。HT 是一種進(jìn)展性疾病，患者易出現(xiàn)甲狀腺功能減低癥狀，手術(shù)會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能受損，過(guò)度的手術(shù)將加速甲狀腺功能減低的發(fā)展，故患者盡量不行手術(shù)治療[9]。

圖1 女，49歲，射頻消融治療HT 合并PTMC。甲狀腺右葉中部背側(cè)低回聲結(jié)節(jié)，大小約0.8 cm×0.8 cm×0.7 cm，消融術(shù)后即刻，超聲造影示消融灶內(nèi)無(wú)造影劑灌注，大小約1.4 cm×1.1 cm×0.9 cm，該區(qū)域大于初始腫瘤大?。ˋ）；術(shù)后1個(gè)月結(jié)節(jié)縮小率約65%（B）；術(shù)后3個(gè)月，結(jié)節(jié)縮小率約78%（C）；術(shù)后6個(gè)月，灰階超聲及超聲造影未顯示消融灶（D）

RFA治療甲狀腺結(jié)節(jié)能夠迅速原位滅活腫瘤，并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低，最大程度地保留了甲狀腺的功能，能夠降低治療的侵略性。既往研究顯示，PTMC 在進(jìn)行熱消融術(shù)后的短期隨訪中未發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)重大手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，熱消融與手術(shù)治療效果相當(dāng)[3,10]。

TH 合并PTMC 較低的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率提高了RFA治療的可行性[6-8]。本研究中，研究組術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月縮小率小于對(duì)照組，推測(cè)其原因?yàn)榧谞钕賹?shí)質(zhì)存在慢性炎性改變，以及間質(zhì)纖維組織增生，吸收較正常組織慢，降低了壞死組織的吸收清除速度；但術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月縮小率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是HT 背景下啟動(dòng)免疫機(jī)制較正常組織慢，后期啟動(dòng)了免疫機(jī)制，吞噬壞死物，促進(jìn)吸收，與張穎等[11]的研究結(jié)果有一定的差異，但最終的平均縮小率均超過(guò)90%。

章建全[12]報(bào)道在探索PTC 熱消融治療時(shí)，建議選擇低風(fēng)險(xiǎn)患者，如微小、單發(fā)、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、潛伏時(shí)間久的病灶。在微創(chuàng)治療前，務(wù)必對(duì)頸部淋巴結(jié)進(jìn)行全面評(píng)估。本研究中術(shù)者對(duì)患者嚴(yán)格篩查甲狀腺內(nèi)有無(wú)其他病灶，觀察頸部淋巴結(jié)極為仔細(xì)，對(duì)超聲工作者在操作技巧、頸部解剖等方面均有較高的要求。本組病例除術(shù)后1、3、6、12個(gè)月常規(guī)檢查頸部淋巴結(jié)外，還在3個(gè)月復(fù)查時(shí)對(duì)消融灶中心部位及其周邊進(jìn)行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)檢查，病灶中心可見(jiàn)濾泡退變、壞死，間質(zhì)纖維組織增生伴慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，病灶周邊可見(jiàn)少許濾泡結(jié)構(gòu)，間質(zhì)纖維增生伴多核巨細(xì)胞反應(yīng)。可見(jiàn)癌細(xì)胞已經(jīng)完全滅活，被纖維組織增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)取代，通過(guò)一定時(shí)間的恢復(fù)，病灶會(huì)被逐漸吸收甚至消失。

本研究中，兩組RFA 使用時(shí)間及使用能量無(wú)顯著差異，提示RFA 產(chǎn)生的熱量對(duì)橋本背景下炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生等組織及正常甲狀腺組織均產(chǎn)生同等的熱效能。

甲狀腺相鄰結(jié)構(gòu)復(fù)雜且重要，血供相對(duì)較為豐富，介入性操作具有較高的風(fēng)險(xiǎn)。超聲引導(dǎo)下的RFA治療有超聲全程引導(dǎo)與監(jiān)測(cè)，依托液體隔離法的鈍性分離作用，使得消融手術(shù)有更為安全的穿刺路徑和消融操作間距，最大限度地減少了并發(fā)癥的發(fā)生[13]。田文等[14]報(bào)道RFA 術(shù)后局部組織水腫、壞死，與神經(jīng)、氣管、血管等周圍組織粘連，類似腫瘤浸潤(rùn)表現(xiàn)，會(huì)嚴(yán)重影響再次外科手術(shù)的安全性。液體隔離法使消融灶與周圍組織粘連的可能降至最低。本組病例均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，6例術(shù)后有不同程度的疼痛，給予對(duì)癥治療后緩解；2例有短暫的聲音嘶啞，術(shù)后30 min 內(nèi)恢復(fù)。

本研究存在一定的局限性：①樣本量較小，RFA治療HT 合并PTMC 的可行性及安全性還需更大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證；②未對(duì)術(shù)前及術(shù)后甲狀腺功能進(jìn)行對(duì)比研究，需進(jìn)一步完善。

總之，RFA 對(duì)于HT 合并PTMC 具有較好的治療效果，可使腫瘤迅速原位滅活，消除隱患，并發(fā)癥少，最大程度地保留了甲狀腺功能，較外科手術(shù)有更大優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于HT 背景下的PTMC，超聲引導(dǎo)下的RFA 可能成為手術(shù)治療的替代方法。