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    二氫楊梅素調(diào)控細胞自噬信號通路的研究進展

    2020-11-14 08:44:08王懸峰
    贛南醫(yī)學院學報 2020年9期
    關鍵詞:復合物磷酸化線粒體

    王懸峰,龍 倩,肖 海

    (1.贛南醫(yī)學院2018級碩士研究生;2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,江西 贛州341000)

    自噬(autophagy)是細胞自我消化的一系列過程,通過將細胞內(nèi)物質(zhì)運送到溶酶體進行分解,從而調(diào)控細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和適應性應激[1]。在饑餓、缺血缺氧、壓力等應激狀態(tài)下,細胞通過自噬清除受損分子和動員細胞內(nèi)儲存的能量和營養(yǎng)物質(zhì)來促進生存。在多種疾病病理損傷機制中,自噬扮演著十分重要的角色[2]。通過藥物調(diào)控自噬信號轉(zhuǎn)導通路,在疾病的病理過程中適當?shù)恼{(diào)整細胞自噬強度,可有效降低疾病對機體的損傷,促進組織修復,改善病情預后。二氫楊梅素(dihydromyricetin,DMY)是從藤黃中提取出來的一種黃酮類蛇葡萄素,除了具有黃酮類化合物的一般特性外[3],近來一些研究發(fā)現(xiàn)DMY可調(diào)控多種自噬信號轉(zhuǎn)導通路,具有治療和預防細胞自噬參與的疾病潛能,如腦卒中、血管性癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病等。本文通過歸納近幾年DMY調(diào)控細胞自噬信號途徑的研究進展進行綜述,以期為探究DMY調(diào)控細胞自噬方式帶來新的思考,為其治療自噬參與的疾病提供新的探索方向。

    1 二氫楊梅素調(diào)控經(jīng)典自噬信號通路

    DMY可抑制雷帕霉素靶蛋白復合物(mechanistic target of rapamycin,mTOR)的活性,上調(diào)AMPK表達,激活ERK1/2和p-Akt的表達,抑制mTOR的活性,同時在下游上調(diào)Beclin-1和LC3Ⅱ的表達,促進細胞自噬的發(fā)生。mTOR是控制自噬起始步驟的關鍵調(diào)控因子[4-5]。負載三磷酸鳥苷(Guanosine triphosphate,GTP)可使腦組織中Ras同源類似物(Ras homolog enriched in brain,Rheb)活化,激活mTOR。TSC-TBC復合物[由結(jié)節(jié)性腦硬化復合物(Tuberous Sclerosis Complex,TSC)1/2和TBC1家族蛋白(TBC1 domain family member,TBC1D)7組成]中的TSC2對Rheb具有G蛋白信號調(diào)控因子(regulators of G-protein signaling,RGS)活性,通過激活GTP酶將與G蛋白結(jié)合的GTP水解為二磷酸鳥苷(Guanosine diphosphate,GDP),使G蛋白從活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性狀態(tài),抑制Rheb活性[6-7]。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信號通路通過生長因子介導,抑制TSC-TBC復合物形成,促進GTP與Rheb結(jié)合,激活mTOR[8]。激活的mTOR通過抑制UNC-51樣激酶(UNC-51-like kinase,ULK)復合物[一種初始自噬的誘導物,是自噬信號通路唯一一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白,由ULK1/2、自噬相關蛋白(autophagy-related gene,Atg)13和粘著斑激酶家族作用蛋白(focal adhesion kinase[FAK]family interacting protein of 200 kD,F(xiàn)IP200)結(jié)合形成]活化抑制自噬[9-10]。另一方面,腺嘌呤核糖核苷酸(adorosine monophosphate,AMP)活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)可抑制mTOR并激活ULK復合物[11],從而磷酸化Atg13和FIP200[12-13]。ULK復合物通過[14]活化Beclin1-PI3K復合物(由自噬相關蛋白Beclin1、Ⅲ型PI3K和Atg14L構(gòu)成)[12]產(chǎn) 生磷 脂酰 肌醇-3磷 酸(Phosphatidylinositol-3 phosphate,PI3P)。WD重復蛋白(WD-repeat)與WIPI蛋白家族和DFCP1(含雙FYVE域的蛋白質(zhì))募集[15]與PI3P結(jié)合[16]。自噬體(autophagosome)是自噬溶酶體(autolysosome)的一種早期膜結(jié)構(gòu),而結(jié)合的WIPI和DFCP1在產(chǎn)生自噬體中發(fā)揮作用。WIPI2是WIPI蛋白之一,它將Atg16L招募到自噬體中[17]。此外,ULK復合體中的FIP200也與Atg16L相互作用[18]。Atg16L結(jié)合Atg5和Atg12形成Atg12-Atg5-Atg16L復合物[19],將磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine,PE)偶聯(lián)到自噬相關蛋白LC3Ⅱ上[20]。LC3Ⅱ的功能是延長和形成自噬體。此外,LC3II攜帶變性和聚集的蛋白質(zhì)或受損的細胞器進入自噬體[21]。而后,溶酶體中的酶降解自噬體帶來的底物。紫外線輻射耐受相關(ultraviolet resistance-associated gene,UVRAG)基因是自噬途徑的啟動子,可介導自噬體與溶酶體的融合[22-23]。mTOR不僅通過阻斷ULK復合物的活性來抑制自噬的起始,還可通過磷酸化UVRAG來抑制自噬體和溶酶體的融合[24-26]。

    機體在應激條件下,通過調(diào)控mTOR相關自噬信號通路上關鍵分子表達,可控制自噬發(fā)生的強度,從而降低機體的應激損傷。最近研究發(fā)現(xiàn)DMY可抑制mTOR的活性,這表明DMY可能具有誘導自噬的作用。XIA J等[27]研究發(fā)現(xiàn)DMY可誘導自噬而抑制人肝母細胞瘤HepG2細胞的增殖,DMY上調(diào)了PI3K的催化亞基p110和一個適配器/調(diào)節(jié)亞基p85的表達,即PI3K的激活導致細胞自噬死亡。且DMY激活了HepG2細胞系中AMPK的表達水平。此外,DMY抑制了細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase 1/2,ERK1/2)和p-Akt的表達,ERK1/2和Akt都能磷酸化TSC1/TSC2的一個或兩個亞基,從而抑制mTOR的激活。這些結(jié)果表明,DMY抑制了自噬相關上游信號通路的mTOR的磷酸化,從而誘導細胞自噬。但進一步的研究發(fā)現(xiàn)DMY對有絲分裂原刺激蛋白激酶p70s6k/p85s6k(S6K)無影響,mTOR下游通路的調(diào)控值得進一步研究。陳紅等[28]發(fā)現(xiàn)DMY可提高糖尿病腎病大鼠中AMPK的活性,并抑制mTOR的表達,且這一現(xiàn)象呈現(xiàn)劑量依賴性,而DMY治療后大鼠腎臟中LC3II/LC3Ⅰ、Beclin-1表達顯著增加。這些研究現(xiàn)象說明DMY對自噬相關下游信號通路也有一定的調(diào)控作用(圖1)。

    圖1二氫楊梅素調(diào)控經(jīng)典自噬信號通路

    另外DMY可阻滯核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor κB,NF-κB)信號通路的激活,誘導活性氧(reactive oxygen spe-cies,ROS)的產(chǎn)生,促進自噬降低細胞損傷。NF-κB在復雜的細胞因子網(wǎng)絡中起著中心調(diào)節(jié)作用,在細胞自噬中也扮演者重要角色。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)可激活NF-κB[29],繼而活化mTOR復合物并抑制ROS產(chǎn)生抑制細胞自噬反應[30]。腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)能夠激活NF-κB信號通路[31],在Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)刺激下,抑制Beclin-1激活,降低自噬水平[32-35]。p65是NF-κB家族的一員[36],可以靶向Beclin-1基因啟動子的多個位點,調(diào)節(jié)細胞自噬水平,同時p65可阻止腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3(adenovirusE1B19kDa interacting protein 3,BNIP3)啟動子綁定,促進NF-κB介導的自噬抑制[37]。

    TANG N等[38]等研究發(fā)現(xiàn)DMY可降低TNF受體相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1)和TRAF2的表達,抑制TNF誘導的NF-κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa B,IκB)激酶(IκB kinase beta,IKK)α/β磷酸化,進而阻滯NF-κB信號通路激活,并可抑制p65的核易位。DMY還通過抑制適配器蛋白、TRAF2和RIP1的表達,影響IKK的上游信號通路,在一定程度上阻滯NF-κB信號通路,促進細胞自噬。ZHOU DZ等[39]發(fā)現(xiàn)DMY參與了NF-κB信號通路誘導的人黑色素瘤細胞自噬,并且發(fā)現(xiàn)DMY可抑制NF-κB激活,誘導自噬,降低細胞損傷。進一步的研究發(fā)現(xiàn)DMY以時間和劑量依賴的方式誘導ROS產(chǎn)生,ROS生成可以拮抗NF-κB對自噬的抑制效果。綜上所述,DMY可通過上調(diào)P110、P85亞基的表達,激活ERK1/2和p-Akt的表達,在PI3K/Akt/mTOR自噬信號通路上抑制mTOR的表達,誘導自噬發(fā)生;另一方面,DMY可上調(diào)AMPK表達水平,促進自噬發(fā)生。在自噬下游信號通路中,DMY可上調(diào)Beclin-1和LC3II的表達,從而促進自噬,但其具體的下游信號轉(zhuǎn)導調(diào)控方式還需進一步的探究。另外DMY不僅可降低RIP1和TRAF2表達、抑制IKKα/β磷酸化進而拮抗NF-κB的作用來促進自噬的發(fā)生,減輕機體在病理狀態(tài)下的損害。但對于DMY誘導ROS產(chǎn)生的機制,以及與NF-κB相互作用的關系還不甚明了。

    2 二氫楊梅素調(diào)控線粒體自噬信號通路

    DMY可調(diào)控自噬負相關蛋白p62,進一步促進細胞中線粒體自噬反應。p62是一種可與多種內(nèi)源性蛋白相互作用而具有綜合生物學特性的多面適配器蛋白[40],定位于自噬體膜。p62與胞質(zhì)蛋白伴侶分子(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap-1)在殺傷細胞免疫球蛋白受體(killer cell immunoglobulin receptor,KIR)上結(jié)合,并與自噬體連接蛋白LC3和泛素結(jié)合促進線粒體蛋白泛素化[41],進而誘導線粒體自噬。在線粒體自噬過程中,線粒體受損伴有膜電位丟失,抑制PTEN誘導的假定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)進入線粒體內(nèi)膜。于是PINK1錨定于線粒體外膜并穩(wěn)定在線粒體外膜上,PINK1可以將parkin蛋白從胞質(zhì)招募到受損的線粒體中,使其磷酸化。磷酸化的parkin隨后泛素化p62[42-43],并通過LC3結(jié)構(gòu)域促進其與LC3II的結(jié)合,將受損的線粒體招募到吞噬泡中。P62通過與parkin的協(xié)同作用[44-45],在線粒體自噬過程中起著關鍵作用。DMY可提高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平和Beclin 1的表達,促進自噬體的產(chǎn)生,梁馨予等[46]通過研究DMY對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)自噬活性的影響,發(fā)現(xiàn)DMY促進了自噬正調(diào)控相關基因Beclin-1,Atg5和自噬標志性分子LC3的表達水平,且增加了HUVEC細胞中自噬小體數(shù)量,抑制了負調(diào)控相關基因p62的表達。鐘惠娟等[47]發(fā)現(xiàn)DMY可上調(diào)Beclin-1和LC3Ⅱ的表達,抑制p62的表達,而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)可部分抵消DMY對HUVECs過氧化的保護作用。這可能是因為DMY促進p62與Keap-1相互作用,誘導Keap-1降解,下調(diào)Keap-1蛋白水平[48-49],促進線粒體自噬,同時也可促進p62蛋白與parkin相互作用,進一步促進線粒體自噬。

    3 展望

    細胞自噬在多種疾病的病理損傷機制中扮演了重要角色,DMY作為傳統(tǒng)中草藥中提取出的一種黃酮類化合物,其通過多種方式調(diào)控細胞自噬受到廣泛關注,目前研究發(fā)現(xiàn)DMY可通過調(diào)控經(jīng)典自噬信號通路和線粒體自噬信號通路等方式干預細胞自噬,影響多種疾病的病理進程。但DMY藥理作用復雜,進一步研究其在調(diào)控自噬下游信號通路中發(fā)揮的作用,以及在線粒體自噬中的作用靶點,將對了解DMY治療由于細胞自噬紊亂而加重的疾病的作用機制產(chǎn)生一定幫助。

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