糖尿病患者急性心肌梗死后降糖治療方案對心血管事件的影響

萬文婷 周菁 崔海明 錢佳 樊民

[摘要]目的 探討在急性心肌梗死患者中采用不同方案治療糖尿病的急性心肌梗死復(fù)發(fā)、充血性心力衰竭及死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)。方法 對2015年4月1日～2018年3月31日于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院的急性心肌梗死患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。在1432例急性心肌梗死患者中，無糖尿病患者1006例，無藥物治療糖尿病患者98例，口服降糖藥治療糖尿病患者241例，胰島素治療糖尿病患者87例。建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，計(jì)算不同糖尿病治療方案對于急性心?；颊哳A(yù)后的綜合風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果 糖尿病患者和無糖尿病患者的性別、高血壓、心力衰竭和腎臟疾病比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)Cox回歸調(diào)整年齡和相關(guān)因素，結(jié)果顯示，與非糖尿病患者比較，無藥物治療患者（HR=1.37，95%CI：1.22～1.53）、口服降糖藥治療患者（HR=1.43，95%CI：1.31～1.56）和胰島素治療患者（HR=1.65，95%CI：1.48～1.84）結(jié)果存在的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。結(jié)論 胰島素治療的糖尿病患者的心血管事件發(fā)病率高于口服降糖藥治療的糖尿病患者和非糖尿病患者。

[關(guān)鍵詞]胰島素;糖尿病;心肌梗死;心血管事件

[中圖分類號(hào)] R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）9（a）-0014-04

[Abstract] Objective To explore the comprehensive risk of acute myocardial infarction recurrence， congestive heart failure and death in patients with acute myocardial infarction using different options to treat diabetes. Methods A retrospective cohort study was conducted on patients with acute myocardial infarction who were hospitalized in Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from April 1， 2015 to March 31， 2018. Among the 1432 with acute myocardial infarction， 1006 patients were without diabetes， 98 diabetic patients were without medication， 241 diabetic patients were treated with oral hypoglycemic drugs， and 87 diabetic patients were treated with insulin. A Cox proportional hazard model was established to calculate the comprehensive risk of different diabetes treatment options for the prognosis of patients with acute myocardial infarction. Results The differences in gender， hypertension， heart failure， and kidney disease between diabetic and non-diabetic patients were statistically significant （P<0.05）. After adjusting age and related factors by Cox regression， the results showed that compared with non-diabetic patients， there was a significant increase in risk among diabetic patients without medication （HR=1.37， 95%CI：1.22-1.53）， diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs （HR=1.43， 95%CI：1.31-1.56） and insulin-treated patients （HR=1.65， 95%CI：1.48-1.84）. Conclusion The incidence of cardiovascular events in insulin-treated diabetic patients is higher than that in diabetic patients treated with oral hypoglycemic drugs and non-diabetic patients.

[Key words] Insulin; Diabetes; Myocardial infarction; Cardiovascular events

在全球范圍內(nèi)糖尿病患病率日益增高。根據(jù)預(yù)測，從1995年到2025年世界范圍內(nèi)糖尿病患者將從1.35億人增加到3億人，其中75%以上在發(fā)展中國家，且在發(fā)展中國家糖尿病多發(fā)在45～64歲（發(fā)達(dá)國家多發(fā)在65歲以上）[1]。糖尿病和心肌梗死的流行對公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[2-3]。2型糖尿病被明確劃分為急性心肌梗死（AMI）后不良預(yù)后的一個(gè)有力的預(yù)后標(biāo)志物[4-5]。到目前為止，胰島素治療的糖尿病對心肌梗死和心力衰竭患者的影響，與非胰島素治療的患者相比，存在著相互矛盾的數(shù)據(jù)[6-8]。因此，為了明確糖尿病治療狀態(tài)對預(yù)后的影響，本研究將所有未接受藥物治療、口服降糖藥治療、胰島素治療的AMI患者與未患糖尿病的AMI患者進(jìn)行了對比分析，比較患者需要住院治療的死亡率、AMI復(fù)發(fā)率和充血性心力衰竭（CHF）的綜合主要結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

對2015年4月1日～2018年3月31日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院冠心病重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）收治的AMI患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。心功能分級診斷參照Killip分級法。ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年中國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[9]，非ST段抬高的心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中國《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》[10]。空腹血糖異常和糖尿病的診斷按照1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖<6.1 mmol/L為正常，6.1～<7.0 mmol/L為空腹血糖異常（IFG），≥7.0 mmol/L為糖尿病[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有大手術(shù)、感染急性期、慢性炎癥性疾病、嚴(yán)重的肝腎疾病及惡性腫瘤者。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

在研究過程中，1432例患者發(fā)生AMI住院。其中，無糖尿病患者1006例（診斷為無糖尿病），426例患者被確診為糖尿病，包括無藥物治療糖尿病患者98例（診斷為糖尿病，但無藥物治療），口服降糖藥治療患者241例（診斷為糖尿病，僅使用口服降糖藥治療）和胰島素治療患者87例（在使用或不使用額外口服降糖藥的胰島素治療的糖尿病患者）。其中口服降糖藥包括任何磺胺類藥物、雙胍類藥物、阿糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物或格列奈類藥物。

1.2方法

收集患者一般資料，比較患者需要住院治療的死亡率、AMI復(fù)發(fā)率和CHF的綜合主要結(jié)果，分析不同糖尿病治療方案對于AMI患者預(yù)后相對風(fēng)險(xiǎn)。住院治療評估為全因住院和心血管住院，后者評估其原因（心力衰竭住院、復(fù)發(fā)性心肌梗死和腦卒中）。死亡率評估為全因死亡和心血管死亡，后者評估其原因（猝死、死于致命性再梗死、死于卒中和死于日益惡化的心力衰竭）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于比較不同糖尿病治療組與無糖尿病患者的結(jié)果;Cox回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型根據(jù)以下變量進(jìn)行了調(diào)整：年齡、性別、并發(fā)癥情況等變量，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床資料

所有患者中位隨訪時(shí)間2.65年，最長3.5年，隨訪時(shí)間至2019年4月31日。

糖尿病患者須遵醫(yī)囑，胰島素治療明顯更可能是女性，并有更多的并發(fā)癥，如心力衰竭和高血壓。糖尿病患者和無糖尿病患者的性別、高血壓、心力衰竭和腎臟疾病比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;糖尿病患者和無糖尿病患者的血脂異常、心肌梗死、房顫、外周血管疾病、腦血管、心源性休克比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2不同糖尿病治療方案對急性心肌梗死后死亡率、AMI復(fù)發(fā)率和CHF的影響

在調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和并發(fā)癥等因素后，綜合結(jié)果的危險(xiǎn)因素見表2。接受胰島素治療的復(fù)合指標(biāo)及獨(dú)立指標(biāo)的可能性至少要高出1.5倍。沒有服用任何降糖藥的糖尿病患者與無糖尿病的患者相比，HR顯著增加。復(fù)合指標(biāo)、死亡率和AMI復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)增加1/3;在死亡結(jié)局方面，30.9%的死亡發(fā)生在30 d內(nèi)，56.6%發(fā)生在1年內(nèi)?？偟膩碚f，CHF的風(fēng)險(xiǎn)增加最高。

3討論

本研究結(jié)果顯示，存在糖尿病的患者，即使是未接受糖尿病治療的患者，在AMI后發(fā)生致命和非致命事件的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。糖尿病治療患者隨著降糖藥物治療強(qiáng)度向胰島素治療方向發(fā)展，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐步增加。與接受其他藥物治療的糖尿病患者相比，胰島素治療患者AMI后出現(xiàn)短期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)要高得多[12-13]。AMI后糖尿病患者的再梗死率高于非糖尿病患者，1年死亡率高達(dá)50%[14]，糖尿病治療的患者狀況可能是一個(gè)重要的預(yù)測預(yù)后的結(jié)果。胰島素治療的患者可能是糖尿病和冠心病患者中的高危人群。胰島素抵抗的進(jìn)展，以及糖尿病治療從單純的飲食治療到口服降糖藥再到胰島素治療的進(jìn)展，似乎與內(nèi)皮功能障礙到動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展相一致[15]。以往的研究主要考察了糖尿病如何增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，但對已經(jīng)患冠心病后的結(jié)果了解較少，在一項(xiàng)對16 000多例急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的分析中，糖尿病患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加，包括死亡、心源性休克、腎衰竭和心力衰竭。胰島素治療也與風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，該研究只有1例ST段抬高心肌梗死患者[6]。然而，其他研究在ACS后死亡率在短期（30 d）并沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著性差異[5]。

目前，對于糖尿病的治療，胰島素是最重要且有效的手段，胰島素有類似生長因子的作用，過多可能導(dǎo)致血管壁的增生，進(jìn)而引起和加重大血管病變，如果累及小動(dòng)脈則可引起高血壓，增加心血管不良事件的發(fā)生率[16]。有研究[17]結(jié)果表明，糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，但也表明，接受胰島素治療的患者比口服降糖藥患者和沒有接受藥物治療的患者更可能達(dá)到預(yù)期結(jié)果。但這一發(fā)現(xiàn)的機(jī)制并不明顯。胰島素的使用可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的心血管疾病，導(dǎo)致胰島素不良反應(yīng)的可能機(jī)制是在開始胰島素治療后體重增加。體重增加可能是一個(gè)不良因素，導(dǎo)致高危人群預(yù)后不良。另外研究中也發(fā)現(xiàn)了一些值得注意的胰島素病理生理機(jī)制，包括血小板功能障礙、內(nèi)皮功能障礙和整體致動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)，這些報(bào)告與其他描述胰島素潛在的心臟保護(hù)作用的研究形成對比[18]，從這個(gè)角度來看，非糖尿病患者和非胰島素治療糖尿病患者之間的死亡率比較似乎是合理的。

對DIGAMI 2的長期隨訪證實(shí)了之前關(guān)于慢性胰島素治療患者[19]非致死性心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道。這一發(fā)現(xiàn)在一項(xiàng)單獨(dú)的分析中仍然有效，該分析只包括出院時(shí)剛開始使用胰島素治療的患者，大多數(shù)患者隨機(jī)接受了這種治療，但其并沒有導(dǎo)致死亡率的增加。在本研究中，需要住院治療的CHF在接受胰島素治療的患者中風(fēng)險(xiǎn)增加最高（HR=2.43）。糖尿病患者CHF的發(fā)生率是非糖尿病患者的2.5倍[20]，這可能是降低發(fā)病率和死亡率的另一個(gè)目標(biāo)。患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與胰島素抵抗是CHF發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有關(guān)[21]。

本研究觀察到在1例糖尿病患者中，糖尿病合并AMI后發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中接受胰島素治療存在最高風(fēng)險(xiǎn)。雖然這一發(fā)現(xiàn)可能是糖尿病嚴(yán)重程度增加的一個(gè)指標(biāo)，但兩者之間的關(guān)系尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來確定AMI患者預(yù)后差異的機(jī)制，具體取決于所規(guī)定的治療方案。

但本研究無法控制其余混雜因素如高脂血癥、煙草使用和其他危險(xiǎn)因素如糖化血紅蛋白、血壓、腎功能、微量清蛋白尿和大蛋白尿。此外，不能控制慢性腎臟疾病作為一個(gè)不可測量的干擾因素，影響口服降糖藥的使用。因此，這些患者在胰島素組中比例可能過高。無法區(qū)分不同類型的AMI，也沒有對糖尿病的控制進(jìn)行評估。另外無法確定未接受任何抗高血糖藥物的患者是否確實(shí)控制了飲食或只是不遵守規(guī)定的治療。在這項(xiàng)分析中，糖尿病處方治療可能是疾病持續(xù)時(shí)間、糖尿病控制和糖尿病嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。

綜上所述，糖尿病患者中，即使未接受糖尿病治療的患者，在AMI后發(fā)生致命和非致命事件的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，胰島素治療的糖尿病患者的發(fā)病率高于口服降糖藥治療的糖尿病患者和非糖尿病患者。然而，胰島素治療的糖尿病患者有更多的并發(fā)癥和動(dòng)脈粥樣硬化疾病，排除了胰島素治療和結(jié)果之間的任何因果關(guān)系，這一高危人群可能需要特定的或更強(qiáng)烈的心血管保護(hù)治療。

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（收稿日期：2020-02-20）