溫經(jīng)活血湯聯(lián)合依帕司他膠囊、硫辛酸片治療糖尿病痛性神經(jīng)病變寒凝血瘀證臨床觀察

趙非亞 張立辰 曹永革 劉占國(guó) 雷香娟 李雪巖 王 蘭

(河北省隆堯縣醫(yī)院內(nèi)四科，河北 隆堯 055350)

糖尿病痛性神經(jīng)病變(diabetic painful neuropathy,DPN)是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中的一種，是以痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)超敏和自發(fā)性疼痛為主要表現(xiàn)的一類(lèi)神經(jīng)病理性疼痛，可表現(xiàn)為燒灼樣疼痛、電擊樣疼痛、針刺樣疼痛或刀割樣疼痛等，尤以夜間疼痛加重，是引起患者感染、下肢潰瘍、糖尿病足壞疽等的主要危險(xiǎn)因素，具有高致殘風(fēng)險(xiǎn)[1]。其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床缺乏有效的治療手段，對(duì)患者的健康和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。如何緩解疼痛是臨床亟需解決的難題。2018-01—2019-02，我們采用溫經(jīng)活血湯聯(lián)合依帕司他膠囊、硫辛酸片治療DPN寒凝血瘀證患者56例，并與西醫(yī)常規(guī)治療56例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)、正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部112例均為河北省隆堯縣醫(yī)院內(nèi)四科門(mén)診DPN患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組56例，男34例，女22例；年齡38～87歲，平均(59.5±11.0)歲；2型糖尿病病程5～20年，平均(11.1±3.5)年。對(duì)照組56例，男30例，女26例；年齡42～87歲，平均(57.0±10.6)歲；2型糖尿病病程7～20年，平均(12.1±3.7)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛診療專(zhuān)家共識(shí)》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的2型糖尿病病史；②在診斷糖尿病之后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實(shí)存在的周?chē)窠?jīng)病變；③明確的周?chē)窠?jīng)病變解剖部位出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛；④排除其他導(dǎo)致痛性周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的原因，如頸腰椎病變、腦梗死、嚴(yán)重的血管病變、代謝性、感染性、中毒性等。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[3]辨證為寒凝血瘀證，臨床表現(xiàn)為肢體麻木不仁，四末冷痛，得溫痛減，遇寒痛增，下肢為著，入夜更甚，神疲乏力，畏寒怕冷，尿清便溏或尿少水腫，舌質(zhì)黯淡或有瘀點(diǎn)，苔白滑，脈沉細(xì)澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均有2型糖尿病病史符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證寒凝血瘀證；③無(wú)引起上述癥狀的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④15 d內(nèi)未經(jīng)DPN藥物治療者，且自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；②惡性腫瘤患者；③過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物有過(guò)敏史者；④妊娠期或哺乳期婦女，或患有癲癇、精神疾病無(wú)法合作者。

1.3 治療方法 2組均給予積極的糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)及口服藥物降糖治療。

1.3.1 治療組 予溫經(jīng)活血湯聯(lián)合依帕司他膠囊、硫辛酸片治療。溫經(jīng)活血湯藥物組成：桂枝12 g，白芍12 g，通草10 g，細(xì)辛3 g，當(dāng)歸12 g，川芎10 g，桃仁12 g，紅花10 g，黃芪15 g，天麻6 g，威靈仙6 g，牛膝和(或)桑枝6 g，其中下肢以牛膝、上肢以桑枝引經(jīng)，上下肢均有病變則同時(shí)加用牛膝和桑枝各6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。依帕司他膠囊(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040840)50 mg，每日3次飯前口服；硫辛酸片(山東齊都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100152)0.6 g，每日1次早餐前30 min口服。

1.3.2 對(duì)照組 予常規(guī)西藥治療。維生素B1片(廣東恒健制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020620)10 mg，每日3次口服；腺苷鈷胺片(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020514)0.5 mg，每日3次口服；加巴噴丁片(海南賽立克藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080223)0.3 g，第1 d口服1次，第2 d口服2次，第3 d口服3次，之后維持此劑量服用。

1.3.3 療程 2組均治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察2組治療前后神經(jīng)痛的改善情況，并對(duì)其疼痛強(qiáng)度進(jìn)行量化比較。采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[4]，做一長(zhǎng)度為10 cm的游動(dòng)標(biāo)尺，以左側(cè)端“0”代表無(wú)痛，右側(cè)端“10”代表無(wú)法忍受的劇烈疼痛，“0”與“10”之間分別代表不同級(jí)別的疼痛程度，要求患者根據(jù)自身感受的疼痛強(qiáng)度在標(biāo)尺上以數(shù)字的形式標(biāo)記出來(lái)。②比較2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善情況。采用NDI-092型肌電圖/誘發(fā)電位儀(上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司)分別檢測(cè)上肢正中神經(jīng)和下肢腓總神經(jīng)的MCV、SCV。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 顯效：臨床癥狀明顯緩解，疼痛VAS較治療前下降≥75%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善幅度超出5.0 m/s；有效：臨床癥狀有所改善，疼痛VAS較治療前下降50%～74%,神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善幅度增加不足5.0 m/s；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯變化或加重，疼痛VAS較治療前下降≤49%或無(wú)變化,神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)改善或降低。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后疼痛VAS比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后疼痛VAS比較 分，

由表2可見(jiàn)，治療后2組疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MCV、SCV均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 2組治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

DPN發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，其病理基礎(chǔ)是神經(jīng)纖維的脫髓鞘改變，繼而神經(jīng)出現(xiàn)炎性疼痛和神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙[5]。通常認(rèn)為高血糖是DPN的始動(dòng)觸發(fā)因素。一方面，細(xì)胞外高糖環(huán)境可使蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)生成終末產(chǎn)物(AGEs)，沉積在周?chē)鼙?，使血管基底膜增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的微血管閉塞，神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死，發(fā)生炎性反應(yīng)，使神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。同時(shí)炎癥因子不但可以使β-內(nèi)啡肽物質(zhì)在中樞神經(jīng)內(nèi)生成減少，導(dǎo)致丘腦—垂體軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制受損，對(duì)疼痛的下行傳導(dǎo)抑制功能減弱，疼痛傳導(dǎo)通路上的神經(jīng)興奮性增高，痛閾下降，引起痛覺(jué)中樞敏化，而且還可以使速激肽P物質(zhì)在外周神經(jīng)內(nèi)合成增加，而P物質(zhì)的釋放又促進(jìn)了神經(jīng)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，改變了細(xì)胞膜上的電壓門(mén)控鈉離子通道[6]，使外周末梢神經(jīng)感受器發(fā)生敏化，擴(kuò)大了疼痛刺激傳入信號(hào)的神經(jīng)傳導(dǎo)[7]，出現(xiàn)糖尿病痛性神經(jīng)過(guò)敏。另一方面，細(xì)胞內(nèi)高糖環(huán)境促使細(xì)胞超負(fù)荷工作，在細(xì)胞線粒體水平誘導(dǎo)超氧陰離子(O2-)的過(guò)度表達(dá)，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。產(chǎn)生的氧自由基除直接攻擊生物細(xì)胞膜，引起神經(jīng)元細(xì)胞功能損傷外，還可進(jìn)一步加強(qiáng)促炎因子的釋放，形成炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)，使疼痛程度加重[8]。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)多元醇代謝旁路激活，使得神經(jīng)組織細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，引起胞內(nèi)滲透壓升高，神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性壞死。且山梨醇競(jìng)爭(zhēng)性抑制神經(jīng)組織對(duì)肌醇的再攝取，使神經(jīng)細(xì)胞膜合成的肌醇磷脂減少，抑制了細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，阻滯了細(xì)胞膜的去極化，從而影響了神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳導(dǎo)，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

目前，DPN的治療手段比較單一，主要是從DPN的發(fā)病機(jī)制入手，通過(guò)使用不同作用機(jī)制的藥物來(lái)阻斷DPN炎性過(guò)程的某一環(huán)節(jié)緩解疼痛。本研究對(duì)照組中腺苷鈷胺對(duì)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的合成有重要意義，是形成完整神經(jīng)鞘脊髓纖維所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還可以使巰基酶處于活性狀態(tài)，避免氧自由基的損傷，促進(jìn)神經(jīng)軸索、髓鞘再生[9]。維生素B1是糖代謝中的重要輔酶，能夠?yàn)樯窠?jīng)組織修復(fù)提供所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量，保證神經(jīng)軸索結(jié)構(gòu)蛋白的正常輸送，避免了神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的減少，恢復(fù)了神經(jīng)間的正常傳導(dǎo)[10]。加巴噴丁通過(guò)提高γ-氨基丁酸(GABA)介導(dǎo)通路的抑制性輸入，使受損的中樞神經(jīng)無(wú)法進(jìn)行異常放電活動(dòng)，并對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體產(chǎn)生拮抗作用，阻斷鈣離子通道，抑制周?chē)窠?jīng)的痛覺(jué)傳導(dǎo)而達(dá)到止痛效果[11]。由于該方法并沒(méi)有對(duì)DPN的病因進(jìn)行阻斷與治療，因此也不能阻止DPN的進(jìn)一步發(fā)展。

DPN屬中醫(yī)學(xué)“消渴痹證”范疇。其病因病機(jī)為消渴日久，陰虛燥熱，氣陰兩虧，日久陰損及陽(yáng)，寒濁內(nèi)生，久病入絡(luò)留瘀，阻滯脈道，氣血運(yùn)行不暢“不通則痛”。臨床多以寒凝血瘀證為主。治宜補(bǔ)血溫經(jīng)散寒，活血化瘀止痛。溫經(jīng)活血湯由當(dāng)歸四逆湯加減化裁而來(lái)，方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，桂枝溫經(jīng)通脈，兩者為君藥以養(yǎng)血溫經(jīng)通絡(luò)。白芍伍桂枝調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；細(xì)辛外溫經(jīng)脈，內(nèi)溫臟腑，通達(dá)表里以散寒邪，助桂枝溫經(jīng)散寒通脈，二者為臣藥。黃芪甘溫補(bǔ)氣；川芎行氣活血，止痛；桃仁、紅花活血化瘀；威靈仙辛散溫通，性善走竄，能通行十二經(jīng)絡(luò)而止痛；天麻熄風(fēng)止痙，除肢體拘攣麻痛，共為佐藥。桑枝、牛膝為引經(jīng)藥；通草淡滲利濕消腫，又能防桂枝、細(xì)辛之燥熱，更能入經(jīng)通脈，開(kāi)路除障，為引經(jīng)藥牛膝、桑枝直達(dá)病所提供方便之門(mén)?，F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸四逆湯有抗凝、改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管及降低血液黏稠度的作用[12]，能夠降低細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果，對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變起到保護(hù)作用[13]；黃芪可以調(diào)控血糖，有神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗炎作用，能夠降低細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，減少氧自由基生成[14]；川芎、桃仁、紅花活血化瘀，可以減輕血管內(nèi)皮及神經(jīng)細(xì)胞的充血水腫，緩解炎性反應(yīng)，并抑制糖基化物質(zhì)在神經(jīng)血管的沉積，增加病變神經(jīng)的血氧供應(yīng)，促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)[15]；天麻具有抗驚厥、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)血管、增加血流量、抗炎消腫的功效，還能使血中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)的活性升高，起到抗氧化作用，減少活性氧簇的釋放[16]；威靈仙對(duì)神經(jīng)痛能夠起到良好的鎮(zhèn)痛效果[17]。治療組中硫辛酸片能夠阻止蛋白質(zhì)的非酶促糖基化反應(yīng)，并抵抗脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)象，有效抑制了強(qiáng)氧化物生成，降低了炎癥因子水平，促進(jìn)了內(nèi)源性抗氧化劑(谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等)的再生，避免氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)神經(jīng)組織的損傷，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞髓鞘及軸突再生[18]。依帕司他能夠抑制醛糖還原酶活性，降低神經(jīng)組織細(xì)胞內(nèi)山梨醇水平，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇含量，維持神經(jīng)細(xì)胞膜的生理穩(wěn)定性，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，提高了神經(jīng)傳導(dǎo)速度。三者聯(lián)合應(yīng)用能夠從DPN病因入手，通過(guò)多環(huán)節(jié)有效干預(yù)，阻斷了高糖對(duì)神經(jīng)的損傷，延緩了病情進(jìn)展，療效顯著，作用持久。

由于高糖環(huán)境下“糖毒”對(duì)周?chē)窠?jīng)組織的損傷，神經(jīng)細(xì)胞的炎性反應(yīng)使得神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，破壞了神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的完整性，影響了神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且炎癥因子的釋放刺激受損神經(jīng)，從而出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。臨床治療也應(yīng)以消除神經(jīng)組織炎癥，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，消除疼痛，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)為目的。因此，本研究以疼痛VAS評(píng)分及神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為療效指標(biāo)進(jìn)行治療前后觀察。結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組神經(jīng)痛疼痛VAS均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后2組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MCV、SCV均提高(P<0.05)，且治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明2組用藥方案均能通過(guò)各自藥物的不同作用機(jī)制，阻斷痛性神經(jīng)病變炎性過(guò)程的某個(gè)環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮相應(yīng)的治療效果，達(dá)到緩解疼痛、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的目的。而治療組藥物組合協(xié)同優(yōu)勢(shì)更明顯，療效優(yōu)于對(duì)照組。此外，2組均用藥安全，無(wú)藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，DPN的發(fā)生是多種致病因素共同作用的結(jié)果，而這些發(fā)病機(jī)制是交叉融合的。西藥藥理機(jī)制明確，作用位點(diǎn)精準(zhǔn)，中藥從整體觀念出發(fā)，辨證施治，合理配伍組方，具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，中西藥聯(lián)合應(yīng)用，能夠取長(zhǎng)補(bǔ)短，療效更好。