芪藶強心膠囊聯(lián)合西藥治療老年2型心腎綜合征臨床療效及對腎小管損傷和腎臟彈性的影響※

邵偉華 王 娜 呂彩霞 王曉曦 王素星 姚麗霞

(河北省人民醫(yī)院老年病二科，河北 石家莊 050051)

心腎綜合征(cardiorenal syndromes，CRS)指心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙而導(dǎo)致另一器官急性或慢性損傷的臨床綜合征[1]。臨床分為5個類型，其中2型CRS是指慢性心力衰竭造成的慢性腎功能損傷[2]。目前，CRS的發(fā)病機制尚未完全闡明，治療上西藥如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻斷劑(ARB)均可減少腎灌注，升高血肌酐及血鉀；利尿劑易出現(xiàn)利尿劑抵抗，誘發(fā)電解質(zhì)紊亂、低血壓，甚至損害腎功能。并且老年患者由于各臟器代償能力差，導(dǎo)致2型CRS的治療效果更差，病死率高[3-4]，故需進一步探索2型CRS的發(fā)病機制，尋求新的有效安全的治療藥物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，腎氣虛衰導(dǎo)致心氣不足，心氣虛無力推動血液運行，血行不暢瘀阻脈中，心腎日久失養(yǎng)，水液失調(diào),水飲內(nèi)停，進而發(fā)生CRS。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫的功效，臨床多用于急慢性心力衰竭的治療[5-6]。2017-06—2018-10，我們在西藥對癥治療基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊治療老年2型CRS 39例，并與西藥對癥治療39例對照，觀察療效及對患者腎小管損傷和腎臟彈性的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性腎臟病(CKD)診斷參照改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)CKD診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過3個月，同時伴有腎臟損傷指標(biāo)至少1項異常：①白蛋白尿；②尿沉渣異常；③腎小管功能紊亂引起的電解質(zhì)和其他組織學(xué)檢查異常；④腎臟影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)異常；⑤既往有腎臟移植病史。慢性心力衰竭診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]。①有發(fā)生心力衰竭的心臟基礎(chǔ)病；②心力衰竭典型癥狀：胸悶氣促，端坐呼吸，陣發(fā)性夜間呼吸困難，體力下降，易乏力、疲倦，運動后恢復(fù)時間延長，下肢踝部水腫；③心力衰竭典型體征：頸靜脈壓升高，肝頸靜脈反流征，第三心音(奔馬律)，心尖搏動向左側(cè)移位；④心電圖檢查異常，X線胸片發(fā)現(xiàn)肺部淤血征象，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心臟收縮或舒張功能不全，利鈉肽異常升高。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥60歲；腎功能分期Ⅰ～Ⅳ期[7]；美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級Ⅰ～Ⅲ級[8]；患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并急性心肌梗死、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病、結(jié)締組織疾??；嚴(yán)重肝腎功能異常者；既往對本研究用藥有明顯不良反應(yīng)史；不能配合完成研究者。

1.2 一般資料 全部78例均為我院老年病二科住院的老年2型CRS患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組39例，男31例，女8例；年齡65～76歲，平均(73.87±9.98)歲；病程9～15年，平均(11.07±2.21)年；病因：冠心病20例，老年退行性心臟瓣膜病11例，高血壓性心臟病8例。對照組39例，男30例，女9例；年齡68～73歲，平均(72.32±12.62)歲；病程10～14年，平均(10.63±3.05)年；病因：冠心病21例，老年退行性心臟瓣膜病10例，高血壓性心臟病8例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另選取同期體檢的20例健康老年人[9]作為健康對照組，男12例，女8例；年齡64～74歲，平均(72.03±11.53)歲。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)對癥治療，包括限鹽飲食、避免勞累、改正不良生活習(xí)慣等，并給予利尿藥呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074)、神經(jīng)激素拮抗劑培哚普利叔丁胺片[施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20034053]、β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391)等進行抗心力衰竭治療，加用保腎藥金水寶片(江西濟民可信藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20163112)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040141)1.2 g，每日3次口服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療12周。每2周專人電話隨訪1次，了解患者治療情況及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心、腎功能指標(biāo)測定 治療組、對照組治療前后均晨起空腹抽肘靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、血清胱抑素C(CysC)、估算腎小球濾過率(eGFR)，試劑盒購北京利德曼生化股份有限公司；采用ACUSON S2000超聲系統(tǒng)(德國西門子公司)檢測左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。健康對照組在體檢當(dāng)日完成上述指標(biāo)測定。

1.4.2 尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿腎損傷分子-1(KIM-1)測定 治療組、對照組治療前后均晨起留取中段尿20 mL，采用免疫比濁法測定尿β2-MG(試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司)，酶聯(lián)免疫吸附法測定尿KIM-1(試劑盒購自北京科恩堡生物科技有限公司)。健康對照組在體檢次日完成上述指標(biāo)測定。3組在檢測前24 h內(nèi)避免劇烈運動，清淡飲食。

1.4.3 腎臟彈性指標(biāo)測定 治療組、對照組治療前后均檢測腎臟彈性指標(biāo)?；颊呖崭?，俯臥位，采用Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀(法國聲科影像公司，Sc6-1探頭，探頭頻率1～6 MHz)，取右腎冠狀長軸切面，同聲束垂直，囑患者屏住呼吸，啟動剪切波彈性成像(SWE)模式，測量腎臟中部皮質(zhì)楊氏模量值(YM)，共測量3次，取平均值作為腎臟YM。由熟練掌握SWE技術(shù)的超聲科醫(yī)師以雙盲法完成。健康對照組在體檢當(dāng)日完成上述指標(biāo)測定。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 顯效：胸悶、氣短癥狀明顯改善，肺部濕啰音及雙下肢水腫明顯減輕，NYHA心功能分級提升2級，凈出量(24 h總出量-24 h總?cè)肓?>500 mL/d；有效：癥狀、體征有所改善，NYHA心功能分級提升1級，凈出量0～500 mL/d；無效：癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或加重，心功能無改善或惡化，總出量<總?cè)肓俊?/p>

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 3組CysC、eGFR、NT-proBNP、LVEF比較 見表2。

表2 3組CysC、eGFR、NT-proBNP、LVEF比較

由表2可見，與健康對照組比較，治療組、對照組治療前CysC、NT-proBNP均升高(P<0.05)，eGFR、LVEF均降低(P<0.05)。治療后治療組、對照組CysC、NT-proBNP均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組CysC、NT-proBNP均低于對照組(P<0.05)，eGFR、LVEF均高于對照組(P<0.05)。

2.3 3組尿β2-MG、尿KIM-1及腎臟YM比較 見表3。

表3 3組尿β2-MG、尿KIM-1及腎臟YM比較

由表3可見，與健康對照組比較，治療組、對照組治療前尿β2-MG、KIM-1、YM均升高(P<0.05)。治療后治療組、對照組尿β2-MG、KIM-1、YM均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組尿β2-MG、KIM-1、YM均低于對照組(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中2組均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

隨著我國老齡化進程的不斷加快，慢性心力衰竭發(fā)病率逐年升高，而老年慢性心力衰竭患者易合并腎臟缺血病變，并且老年2型CRS病情進展快，患病率及病死率明顯高于其他年齡組人群[4]。目前，臨床上治療2型CRS主要以改善心力衰竭、保護腎功能為主，但常用藥物ACEI和(或)ARB、利尿劑等用藥劑量難以準(zhǔn)確把握，使用不當(dāng)有導(dǎo)致心力衰竭加重、急性腎衰竭風(fēng)險，故本研究采用中西醫(yī)結(jié)合方法，以期優(yōu)勢互補，相輔相成。

中醫(yī)學(xué)將心腎之間正常的生理功能概括為心腎相交，即“腎肝之陰升，心肺之陽降，以成天地合交之泰也”(《丹溪心法》)。腎主納氣，腎氣虛而累及陽氣，心陽不足，火不生土，脾失健運，水聚于內(nèi)，蘊而成濁，升降失和，津液運行失常，水道不利，心、脾、腎臟氣血虧虛，由氣及陽，由腎及心，不能制約水道，引起水液代謝紊亂，從而水濕內(nèi)停，最終機體處于陰陽衰憊狀態(tài)，故“益氣溫陽、活血利水”為該病的治療大法[10]。芪藶強心膠囊藥物組成為黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮。方中黃芪補脾益氣，利水消腫，標(biāo)本兼治；附子辛甘溫煦，峻補元陽，益火消陰，與黃芪共為君藥，益氣溫陽。人參甘溫補中，合黃芪則補氣之功更甚；丹參活血化瘀，通絡(luò)止痛；葶藶子瀉肺逐水，貫通三焦，通利上下，三者共為臣藥。紅花活血化瘀；澤瀉、香加皮合用可佐葶藶子貫通三焦，通利上下，祛水濕，疏郁陽，暢氣機；陳皮理氣兼祛痰濕，以佐君、臣益氣活血。玉竹養(yǎng)陰潤燥，以防附子辛溫太過，使其溫而不燥；桂枝助氣溫陽，為使藥。諸藥合用，共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功[11]。臨床研究顯示，芪藶強心膠囊可在短期內(nèi)提升冠心病心力衰竭患者LVEF及6 min步行試驗距離，改善患者生活質(zhì)量[12]；伊伐布雷定聯(lián)合芪藶強心膠囊治療老年缺血性心肌病臨床療效顯著,可改善患者心功能,降低血清炎癥因子水平[13]。心力衰竭發(fā)生后，心肌細(xì)胞受到牽拉，NT-proBNP合成及釋放增多，NT-proBNP與心力衰竭的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性和靈敏度。CysC為一種低分子量堿性非糖化蛋白質(zhì)，能自由從腎小球濾過，在近曲小管能全部被吸收，其血清濃度主要由腎小球濾過率決定。CysC是更為靈敏和具特異性的腎損害早期檢測標(biāo)志物，能更準(zhǔn)確反映腎功能受損的真實情況。本研究選取NT-proBNP及LVEF反映患者的心功能情況，CysC及eGFR反映患者的腎功能情況。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組、對照組CysC、NT-proBNP均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、LVEF均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組CysC、NT-proBNP、eGFR、LVEF改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，且無不良反應(yīng)發(fā)生。說明芪藶強心膠囊可改善老年2型CRS患者的心腎功能，療效確切，安全性好。

既往基礎(chǔ)研究顯示，CRS患者存在不同程度的腎小球硬化及腎小管損傷[14]。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時，腎靜脈淤血同時合并有效循環(huán)血容量不足，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和交感系統(tǒng)活性增高，醛固酮水平升高，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)，增加纖維連接蛋白的分泌，從而導(dǎo)致腎小球纖維化，腎小管損傷、萎縮及間質(zhì)纖維化[15]。但目前除腎穿刺活檢外，臨床上尚無更好的早期診斷腎間質(zhì)纖維化的方法。SWE技術(shù)作為一種新的無創(chuàng)檢測手段逐漸應(yīng)用到腎病的診斷中，腎臟YM與腎小球硬化程度和腎間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)[16]，尤其適合老年患者。目前國內(nèi)將SWE用于CRS檢測的臨床研究甚少。本研究采用無創(chuàng)SWE評估老年2型CRS患者腎臟彈性，結(jié)果顯示，治療組、對照組腎實質(zhì)YM高于健康對照組(P<0.05)，提示老年2型CRS患者腎實質(zhì)彈性較老年健康人群下降，可能存在腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。治療后治療組、對照組YM均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組YM低于對照組(P<0.05)。說明芪藶強心膠囊可能在一定程度上延緩腎小球硬化及間質(zhì)纖維化進程，改善腎臟彈性，從而起到了保護腎功能的作用。

腎近曲小管上皮細(xì)胞受損后分泌較大量尿KIM-1，且分泌量與腎小管損傷程度相關(guān)[17]，其數(shù)值變化早于血肌酐和eGFR[18]。尿β2-MG能直接反映腎小管功能，當(dāng)患者出現(xiàn)輕度腎實質(zhì)損害而常規(guī)尿檢查無異常時，β2-MG表達(dá)量可明顯升高[19]，故尿KIM-1、β2-MG是預(yù)測和早期診斷腎小管損傷的靈敏、特異指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療前治療組、對照組尿KIM-1、β2-MG均高于健康對照組(P<0.05)，說明老年2型CRS患者存在腎小管損傷。既往基礎(chǔ)研究已證實，腎小管損傷可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，與腎間質(zhì)損傷指數(shù)和纖維化程度、腎功能惡化程度相關(guān)[20]。經(jīng)治療后，治療組、對照組尿KIM-1、β2-MG均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。說明芪藶強心膠囊可在一定程度上減輕老年2型CRS患者的腎小管損傷，進而達(dá)到改善腎臟彈性、保護腎功能、延緩CRS進展的效果，提高老年2型CRS治療的有效性。

綜上所述，老年2型CRS患者存在腎小管損傷，腎臟彈性下降，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪藶強心膠囊，可在一定程度上減輕腎小管損傷，改善患者腎臟彈性及心、腎功能，提高治療有效率，安全性良好。