健脾化瘀方治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效及對(duì)糞鈣衛(wèi)蛋白的影響※

徐 逸 景 姍 陳 亮 孫 蓓 顧慶華

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通市中醫(yī)院脾胃病科，江蘇 南通 226000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病程遷延，易反復(fù)發(fā)作的非特異性炎癥性疾病，主要病變部位累及直結(jié)腸，常見(jiàn)的臨床癥狀有腹痛、腹瀉、黏液膿血便，也可出現(xiàn)眼、口、關(guān)節(jié)、皮膚等腸外表現(xiàn)，鏡下可見(jiàn)腸黏膜充血糜爛、潰瘍或假性息肉形成，其發(fā)病原因及機(jī)制尚未完全清楚[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來(lái)亞洲地區(qū)UC發(fā)病率及其上升趨勢(shì)高于歐美等國(guó)家[2]。中醫(yī)治療UC根據(jù)病程的不同階段，以辨證論治、分期論治為原則，以內(nèi)鏡下黏膜愈合作為治療終點(diǎn)[3]，療效確切，毒副作用小，在遠(yuǎn)期療效上可有效維持緩解，降低復(fù)發(fā)率。及時(shí)準(zhǔn)確、持續(xù)動(dòng)態(tài)地評(píng)估UC病情活動(dòng)程度對(duì)臨床治療方案的調(diào)整和預(yù)后的判斷具有重要的臨床意義。有研究表明，糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，F(xiàn)C)作為一種非侵入性指標(biāo)，可在早期及時(shí)反映腸黏膜炎癥活動(dòng)情況[4]，在鑒別診斷[5]及病情分期方面具有重要價(jià)值，而且預(yù)測(cè)UC復(fù)發(fā)有一定的敏感度和特異度[6-9]。本研究采用健脾化瘀方治療UC 33例，并與美沙拉秦緩釋顆粒治療32例對(duì)照，觀察近期、遠(yuǎn)期臨床療效及對(duì)FC的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018-01—2019-01南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通市中醫(yī)院脾胃病科門(mén)診(37例)及住院(28例)的UC患者65例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組33例，男16例，女17例；年齡18～63歲，平均(43.15±10.13)歲；病程1～18年，平均(10.39±3．86)年；病情活動(dòng)程度[10]：輕度6例，中度27例。對(duì)照組32例，男18例，女14例；年齡18～65歲，平均(44.52±11.28)歲；病程1～17年，平均(11.67±2.97)年；病情活動(dòng)程度：輕度5例，中度27例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018·北京)》[10]，根據(jù)臨床表現(xiàn)，并結(jié)合腸鏡檢查和黏膜組織學(xué)檢查確診為UC。慢性復(fù)發(fā)型：臨床癥狀可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程多在4～6周以上。中醫(yī)診斷：參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[11]、《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[12]，辨證為脾虛夾瘀型。主癥：①腹瀉，黏液膿血便，白多赤少，或血色紫黯；②舌黯紅或淡紅夾有瘀斑，苔薄白。次癥：①腹痛或有刺痛，痛有定處；②腹脹腸鳴；③里急后重；④食少納呆；⑤肢體倦怠；⑥脈細(xì)澀。主癥必備，次癥符合2項(xiàng)以上即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合UC的中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情為輕、中度活動(dòng)(Mayo評(píng)分3～10分)；年齡在18～65歲之間，性別不限；患者自愿受試，知情同意，并自愿簽署知情同意書(shū)，且符合醫(yī)學(xué)倫理原則。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 感染性結(jié)腸炎(細(xì)菌性痢疾、阿米巴腸病、腸結(jié)核等)及缺血性腸炎、克羅恩病或放射性腸炎患者；有嚴(yán)重并發(fā)癥，如腸梗阻，甚者中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、腸穿孔、大出血，并排除結(jié)直腸癌患者；妊娠期、哺乳期患者；近期有結(jié)婚生育計(jì)劃的患者；患有嚴(yán)重的原發(fā)性疾病(如原發(fā)性肝癌、原發(fā)性腎病、原發(fā)性癲癇等)患者；法律規(guī)定的殘疾患者；有其他并發(fā)癥可影響療效觀察者，或有試驗(yàn)藥物禁忌證的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)異常情況需中止診療流程者；臨床研究方案實(shí)施中發(fā)生了重要偏差。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予美沙拉秦緩釋顆粒(上海愛(ài)的發(fā)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143164)1.0 g，每日4次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加健脾化瘀方。藥物組成：生黃芪15 g，炒白術(shù)10 g，煨木香10 g，炮姜10 g，焦山楂15 g，莪術(shù)10g ，仙鶴草30 g，槐花10 g，三七3 g。大便質(zhì)稀偏溏，舌苔白膩，兼夾寒濕者，加炒薏苡仁30 g、小茴香6 g等；肛門(mén)墜脹，舌苔黃膩，兼夾濕熱者，加黃連3 g、馬齒莧20 g、鳳尾草20 g等；腸鏡下可見(jiàn)腸黏膜增生、假性息肉形成，加皂角刺6 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程及其他 2組治療療程均為12周。療程結(jié)束后對(duì)有效病例隨訪6個(gè)月。隨訪期間維持基礎(chǔ)治療(美沙拉秦緩釋顆粒0.5 g，每日3次口服)。

1.4 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少70%～89%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。證候積分減少計(jì)算公式為：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[13-14]。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 病情活動(dòng)程度 分別于治療前、治療后及隨訪期末采用Mayo評(píng)分系統(tǒng)從腹瀉、便血、內(nèi)鏡評(píng)估及醫(yī)師整體評(píng)價(jià)4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。評(píng)分≤2分且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分>1分為臨床緩解，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)[10]。

1.5.2 病情復(fù)發(fā)情況 對(duì)有效病例隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。臨床癥狀復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：腹瀉、黏液膿血便、腹痛腹脹、里急后重等癥狀減輕，或緩解的基礎(chǔ)上突然再次加重或出現(xiàn)。腸鏡檢查復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：鏡下發(fā)現(xiàn)連續(xù)、彌漫的潰瘍形成，或直結(jié)腸黏膜充血糜爛加重，或原有潰瘍擴(kuò)大加深，或出現(xiàn)炎性增生樣息肉。符合以上臨床癥狀、腸鏡檢查復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)中任意1項(xiàng)，即可判定為復(fù)發(fā)[10]。

1.5.3 中醫(yī)證候評(píng)分 比較2組治療前后及隨訪期末中醫(yī)證候評(píng)分變化。腹瀉、膿血便、腹痛分為正常、輕度、中度、重度，分別記0、3、6、9分；腹脹按正常、輕度、中度、重度，分別記0、2、4、6分；體溫正常記0分，37.0～37.5 ℃記2分，37.6～37.8 ℃記4分，>37.8 ℃記6分；肛門(mén)灼熱、里急后重、納呆、乏力無(wú)記0分，有記1分[13]。

1.5.4 FC測(cè)定 比較2組治療前后及隨訪期末FC含量。留取患者腸道準(zhǔn)備前3 d內(nèi)的糞便標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(試劑盒為廈門(mén)為正生物科技股份有限公司)檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 2組病例完成情況 本研究治療過(guò)程中脫落4例，治療組脫落2例(1例病情嚴(yán)重使用激素，1例不能配合自行停藥)，對(duì)照組脫落2例(1例出現(xiàn)血淀粉酶升高，1例肝功能異常)，最終有效病例為61例，其中治療組31例，對(duì)照組30例。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例

由表1可見(jiàn)，治療組中醫(yī)證候總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后及隨訪期末Mayo評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，治療后2組Mayo評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組腹瀉、內(nèi)鏡評(píng)估、醫(yī)師整體評(píng)價(jià)及總分低于對(duì)照組(P<0.05)。隨訪期末，對(duì)照組Mayo評(píng)分均較本組治療后升高(P<0.05)，且高于治療組同期(P<0.05)；治療組Mayo評(píng)分仍低于本組治療前(P<0.05)，且與本組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組治療前后及隨訪期末Mayo評(píng)分比較 分，

2.4 2組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 見(jiàn)表3。

表3 2組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 例

由表3可見(jiàn)，治療組6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后及隨訪期末中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后及隨訪期末中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表4可見(jiàn)，治療后2組腹瀉、膿血便、腹痛、腹脹評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組腹瀉、膿血便、腹痛評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。隨訪期末，對(duì)照組腹瀉、膿血便、腹痛評(píng)分及總分均較本組治療后升高(P<0.05)，且高于治療組同期(P<0.05)；治療組腹瀉、膿血便、腹痛、腹脹評(píng)分及總分和對(duì)照組腹脹評(píng)分仍低于本組治療前(P<0.05)，且與本組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者各時(shí)間點(diǎn)體溫均正常。

2.6 2組治療前后及隨訪期末FC含量比較 見(jiàn)表5。

由表5可見(jiàn)，治療后、隨訪期末2組FC含量均較本組治療前降低(P<0.05)，但隨訪期末對(duì)照組較本組治療后升高(P<0.05)，且高于治療組同期(P<0.05)。

表5 2組治療前后及隨訪期末FC含量比較

2.7 安全性評(píng)價(jià) 在治療的12周過(guò)程中，治療組無(wú)病例出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組有5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例上腹部不適、惡心欲吐，1例頭痛，1例血淀粉酶升高，1例肝功能異常，除血淀粉酶升高及肝功能異常者停藥為脫落病例外，其余3例在調(diào)整劑量和服藥方式后不良反應(yīng)減輕可堅(jiān)持服藥，不良反應(yīng)發(fā)生率15.6%(5/32)。

3 討 論

UC可由免疫、遺傳、環(huán)境、感染、心理等多因素共同致病，病理機(jī)制及致病因素均未完全闡明，臨床診斷及治療缺乏特異性，因此UC已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。根據(jù)臨床發(fā)病特點(diǎn)，UC臨床上主要分為4型，即初發(fā)型、慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、暴發(fā)型[15]，其中以慢性復(fù)發(fā)型最為常見(jiàn)。西醫(yī)常用的藥物有氨基水楊酸類(lèi)(如美沙拉秦緩釋顆粒)、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇激素[16]，短期臨床緩解率高，但復(fù)發(fā)率高，毒副作用大，如惡心、肝功能異常、白細(xì)胞減少等，使患者無(wú)法良好耐藥。

UC屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”“休息痢”等范疇，病位在大腸，與脾胃相關(guān)；病因?yàn)樗伢w脾虛，復(fù)感外邪，或內(nèi)傷飲食、情志不調(diào)等；病機(jī)以脾虛為本，濕邪、氣滯、血瘀、痰濁、食積為標(biāo)，日久而成脾虛夾瘀之證。UC慢性復(fù)發(fā)型及持續(xù)型患者以脾虛夾瘀者居多，脾虛是復(fù)發(fā)的根本，始終存在于UC全病程，瘀滯內(nèi)阻是主要病理因素[17]。脾虛者，水谷精微運(yùn)化失司，釀生水濕，脾陽(yáng)被遏，不能逐化水濕則下迫腸腑為泄下；陽(yáng)郁不暢，濕滯日久，或從熱化則濕熱熏蒸，壅滯腸間，即為濕熱毒邪，與氣血相搏結(jié)成瘀毒，腸絡(luò)受損，內(nèi)潰成瘍，血敗肉腐，化為膿血，見(jiàn)下痢膿血。脾虛與瘀滯互為因果，正虛與邪實(shí)相互膠著，使UC遷延反復(fù)，纏綿難愈。治宜健脾化瘀和絡(luò)。健脾化瘀方以黃芪健脾益氣，斂瘡生肌。白術(shù)健脾補(bǔ)氣，燥濕利水，炒用則增強(qiáng)健脾止瀉之效，尤善治療脾虛夾濕，痰瘀阻滯者，配伍木香，使補(bǔ)而不滯，實(shí)腸止瀉。炮姜善走血分，溫經(jīng)止血，對(duì)便血的UC患者尤為適宜，配伍仙鶴草澀腸燥濕，止瀉止痢，以顯止血之效。焦山楂止瀉止痢，與木香、檳榔配伍，增其行氣散瘀、消積導(dǎo)滯之力；與莪術(shù)配伍，為活血散結(jié)、通絡(luò)導(dǎo)滯的常用藥對(duì)，對(duì)腸鏡表現(xiàn)為腸黏膜炎性息肉樣增生的UC患者，臨床療效顯著?；被殛?yáng)明、厥陰血分藥，體輕氣薄善清上，性微寒主瀉下，瀉心火涼大腸，堅(jiān)腎水養(yǎng)陰血，具有涼血止血、清肝瀉火之效。三七散結(jié)化瘀，消腫止痛，和血止血，行血生血，對(duì)于病久入血入絡(luò)、氣血瘀滯者，起祛瘀生新之效?！熬淤F流而不貴滯”，全方在注重恢復(fù)脾運(yùn)化功能的同時(shí)，輔以化瘀、祛滯、通腑、活絡(luò)，健脾又無(wú)腸腑壅塞之慮，共奏益氣健脾、化瘀導(dǎo)滯之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，生黃芪能夠提高機(jī)體免疫力，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化平衡[18]；白術(shù)能通過(guò)抑制炎癥因子釋放消除腸道局部炎性浸潤(rùn)和結(jié)構(gòu)組織的破壞，起到治療UC的作用[19]；甘草在增強(qiáng)機(jī)體免疫的同時(shí)具有類(lèi)激素作用，能促進(jìn)細(xì)菌及毒素被吞噬，抑制炎癥因子釋放，對(duì)腸黏膜炎癥起抑制作用[20]；炒山楂中的黃酮類(lèi)成分具有改善局部微循環(huán)，保護(hù)腸黏膜的作用[21]；莪術(shù)具有抗血小板聚集、抗血栓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌抗病毒、抗氧化等多種藥理作用[22]；仙鶴草具有鎮(zhèn)痛抗炎、止血止痢的作用，能促進(jìn)炎癥吸收及黏膜組織修復(fù)再生，從而改善腹瀉、便血等癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合[23]；三七既能止血，又能抗炎，修復(fù)腸黏膜，還能改善血液高凝狀態(tài)，防止血栓形成[24]。故健脾化瘀方治療及抗UC復(fù)發(fā)的作用可能是通過(guò)改善局部微循環(huán)，促進(jìn)黏膜修復(fù)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能實(shí)現(xiàn)的。本研究結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)證候總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，治療后及隨訪期末腹瀉、膿血便、腹痛評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

炎癥細(xì)胞存在于UC發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段。在UC活動(dòng)期，結(jié)直腸黏膜中有大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，最終經(jīng)由糞便排出。因此，糞便中中性粒細(xì)胞衍生蛋白的含量與炎癥水平呈正相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)炎癥性腸病活動(dòng)性的指標(biāo)之一。FC是一種鈣鋅結(jié)合蛋白，主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞，少部分來(lái)源于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞[25]，具有S-100蛋白結(jié)構(gòu)特征，具有抗蛋白酶活性[26]，是腸道炎癥標(biāo)志物之一，對(duì)炎癥性腸病疾病活動(dòng)程度的判斷和分期，以及治療效果的評(píng)估等具有較高的敏感性[27]，并能很好地反映出內(nèi)鏡下黏膜活動(dòng)性及黏膜愈合程度[28]，且相較于C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)更具有腸道特異性[29]。當(dāng)UC患者治療產(chǎn)生應(yīng)答后，臨床癥狀改善，腸道炎癥減輕，參與炎性反應(yīng)的中性粒細(xì)胞數(shù)減少，繼而FC含量下降。而在UC緩解期，存在腸道亞臨床炎癥，腸黏膜炎性浸潤(rùn)[30]，當(dāng)炎癥細(xì)胞數(shù)達(dá)到一定的閾值時(shí)，則導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。UC病情復(fù)發(fā)后，腸道黏膜大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，F(xiàn)C含量會(huì)隨之升高。由此可見(jiàn)，F(xiàn)C含量與腸道黏膜炎癥程度呈正相關(guān)[31]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后FC含量明顯低于本組治療前(P<0.05)，Mayo評(píng)分也均較本組治療前降低(P<0.05)，二者變化趨勢(shì)一致，表明FC水平可作為判斷UC患者治療效果的指標(biāo)之一。為探討其是否可作為預(yù)測(cè)UC患者臨床緩解后復(fù)發(fā)的指標(biāo)，隨訪期末顯示，治療組FC含量低于對(duì)照組(P<0.01)，且Mayo評(píng)分、6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率也均低于對(duì)照組(P<0.05)。表明監(jiān)測(cè)FC對(duì)UC的復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)性。

綜上所述，健脾化瘀方治療脾虛夾瘀型輕中度慢性復(fù)發(fā)型UC臨床綜合療效確切，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率低，治療后及隨訪期末FC含量、Mayo評(píng)分低，且未出現(xiàn)明顯的毒副作用，值得臨床進(jìn)一步研究。然確定FC含量對(duì)預(yù)測(cè)UC復(fù)發(fā)的敏感性、特異性、陽(yáng)性檢測(cè)率還需要進(jìn)行大樣本的多中心臨床研究。