三陰性乳腺癌術(shù)后含鉑方案輔助化療的療效觀察

徐金發(fā)，蔡 清，章秀芳，張建華，童 舟，華高艷，章左林，潘 明

(池州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 池州 247000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其中三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)三者均陰性表達(dá)的乳腺癌[1]，此類型乳腺癌通常具有侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、生存率低等特點(diǎn)。由于三陰性乳腺癌自身生物學(xué)行為的特殊性，又缺乏相關(guān)治療靶點(diǎn)，故其很難從內(nèi)分泌治療和針對(duì)HER-2的靶向治療中獲益，而相關(guān)臨床指南也尚無(wú)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?，F(xiàn)有證據(jù)證明紫杉類和蒽環(huán)類藥物對(duì)大多數(shù)乳腺癌有較高的反應(yīng)性，但對(duì)三陰性乳腺癌療效欠佳。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)含鉑化療方案可以提高三陰性乳腺癌患者的有效率[2-3]。也有學(xué)者認(rèn)為高強(qiáng)度化療能給三陰性乳腺癌患者帶來(lái)更大的獲益[4-5]。我科自2010年開始進(jìn)行三陰性乳腺癌術(shù)后含鉑方案和非含鉑方案輔助化療療效觀察的前瞻性對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入我院2010年4月至2015年1月收治的女性三陰性乳腺癌患者[ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)]共63例，對(duì)于HER-2(++)患者，因我院不能開展進(jìn)一步檢查，故未納入。所有患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，免疫組化示ER(-)、PR(-)、HER-2(-或+)。根據(jù)術(shù)后輔助化療方案的不同將63例患者分為2組，分別為含鉑組和非含鉑組。含鉑組42例：年齡26～69歲，中位年齡49歲；腫瘤位置：左側(cè)乳腺26例(61.9%)，右側(cè)乳腺16例(38.1%)；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期27例，Ⅲ期12例；Ki-67(+)<30% 4例，Ki-67(+) 30%～50% 10例，Ki-67(+)>50% 28例。非含鉑組21例：年齡35～69歲，中位年齡46歲；腫瘤位置：左側(cè)乳腺11例(52.4%)，右側(cè)乳腺10例(47.6%)；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期5例；Ki-67(+)<30% 3例，Ki-67(+) 30%～50% 6例，Ki-67(+)>50% 12例。2組患者年齡、腫瘤位置、臨床分期、Ki-67(+)比例等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法含鉑組給予TAP化療方案：紫杉醇110～135 mg/m2，靜脈滴注，d1；多柔比星20～30 mg/m2或表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑40～50 mg/m2，靜脈滴注，d1～3；21 d為1周期，化療后給予粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防不良反應(yīng)。非含鉑組21例主要接受以下4種方案。TA化療方案：紫杉醇135～175 mg/m2，靜脈滴注，d1；多柔比星50～60 mg/m2或表柔比星75～90 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期。NA化療方案：長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，d1,8；多柔比星50～60 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期。AC-T化療方案：多柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期，共4周期；序貫多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，d1；21 d為1周期，共4周期。單藥卡培他濱化療方案：卡培他濱1 250 mg/m2，靜脈滴注，d1～14，21 d為1周期。2組中腫塊大于5 cm和(或)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者給予胸壁及腋窩、鎖骨上區(qū)放療，總劑量50 Gy。患者化療前均進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、心肌酶譜、肝功能、腎功能和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。化療前給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)，地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用體格檢查結(jié)合輔助檢查方式評(píng)估。化療期間在2、4及6周期化療后各復(fù)查，隨訪過(guò)程中，術(shù)后1～2 a每3個(gè)月復(fù)查，術(shù)后3～4 a每6個(gè)月復(fù)查，術(shù)后5 a及以上每年復(fù)查。復(fù)查方法主要采用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查，必要時(shí)結(jié)合CT給予某些部位磁共振成像檢查及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查評(píng)估。觀察2組患者的1、3、5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率及總生存率?；颊呒膊o(wú)進(jìn)展生存率定義為從入組化療結(jié)束到某個(gè)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移患者的比例?；颊呖偵媛识x為從入組化療結(jié)束到某個(gè)時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)死亡患者的比例，且死亡原因?yàn)槿橄侔?。隨訪主要通過(guò)電話、微信等方式隨訪。按照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度，主要包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、心臟損傷、肝功能異常、腎功能異常等。

2 結(jié)果

2.1 2組三陰性乳腺癌患者疾病無(wú)進(jìn)展生存情況和總生存情況比較含鉑組42例患者中1例Ⅱa期患者因第1周期化療時(shí)出現(xiàn)紫杉醇過(guò)敏而退出，余41例患者共完成238周期化療，平均每例患者化療5.8周期，且完成了5 a隨訪。41例患者中共5例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移，包括4例Ⅲ期患者(1例患者化療結(jié)束后13個(gè)月出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)，化療結(jié)束后4.7 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結(jié)束后16個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，化療結(jié)束后2.9 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結(jié)束后8個(gè)月出現(xiàn)局部胸壁復(fù)發(fā)，化療結(jié)束后2.6 a因乳腺癌死亡；1例患者化療結(jié)束后10個(gè)月出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，化療結(jié)束后2.5 a因乳腺癌死亡)和1例Ⅱ期患者(化療結(jié)束后14個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，目前在姑息治療中)。1 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率95.1%、總生存率100.0%，3 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率87.8%、總生存率92.7%，5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率87.8%、總生存率90.2%。非含鉑組21例患者術(shù)后共完成122周期化療，平均每例患者化療58周期，且完成了5 a隨訪。9例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中8例患者病情進(jìn)展死亡。復(fù)發(fā)死亡病例中5例為Ⅲ期患者，4例為Ⅱ期患者。1 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率71.4%、總生存率95.2%，3 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率61.9%、總生存率76.2%，5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率57.1%、總生存率57.1%。2組患者生存分析情況見圖1、2。

圖1 2組三陰性乳腺癌患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線比較

圖2 2組三陰性乳腺癌患者的總生存曲線比較

2.2 2組三陰性乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較含鉑組41例和非含鉑組21患者可行不良反應(yīng)評(píng)估，主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)等，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者均可耐受。見表1。

表1 2組三陰性乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最為常見的惡性腫瘤，約占女性惡性腫瘤的25%[6]。三陰性乳腺癌是乳腺癌的一個(gè)亞型，歐美國(guó)家發(fā)病率約占乳腺癌的15%[1]。三陰性乳腺癌好發(fā)于絕經(jīng)前年輕女性，確診時(shí)多數(shù)分期較晚，容易發(fā)生內(nèi)臟器官等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該類患者由于ER、PR陰性，所以對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)；因HER-2也是陰性，抗HER-2靶向治療也不敏感。這使得化療成為三陰性乳腺癌治療手段中不可或缺的重要組成部分。

目前三陰性乳腺癌在術(shù)后輔助治療方面尚無(wú)統(tǒng)一的診療指南。Hayes等[7]進(jìn)行的CALGB9344研究結(jié)果表明，AC-T化療方案可以明顯改善淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的無(wú)病生存情況，亞組分析顯示激素受體陰性患者獲益更大。Citron等[8]進(jìn)行的CALGB9741試驗(yàn)探討了AC-T化療方案在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者輔助治療中的作用，同樣亞組分析顯示，三陰性乳腺癌患者的治療效果更佳。故目前臨床上多數(shù)指南包括將蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物納入三陰性乳腺癌化療方案已基本達(dá)成共識(shí)。但也有不少研究報(bào)道鉑類藥物對(duì)三陰性乳腺癌也有較好療效[9]。Sirohi等[10]報(bào)道三陰性乳腺癌應(yīng)用聯(lián)合鉑類藥物方案新輔助化療，其完全緩解率達(dá)88%，明顯高于非三陰性乳腺癌的51%。對(duì)于晚期乳腺癌患者，三陰性乳腺癌應(yīng)用聯(lián)合鉑類藥物方案的總有效率為41%，非三陰性乳腺癌的總有效率為31%，盡管2組患者的總生存情況差異不明顯，但三陰性乳腺癌患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)6個(gè)月，而非三陰性乳腺癌患者僅為4個(gè)月。國(guó)內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類治療轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案不僅有較高的緩解率，且顯著提高了疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間[11]。一項(xiàng)Meta分析[12]發(fā)現(xiàn)，與非三陰性乳腺癌相比，接受了以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的三陰性乳腺癌患者的完全緩解率增加了2倍。目前將鉑類藥物用于三陰性乳腺癌越來(lái)越成為大家探索的熱點(diǎn)，但是目前鉑類藥物用于三陰性乳腺癌的作用機(jī)制尚未完全明確，有待于進(jìn)一步探究。Haffty等[13]報(bào)道，三陰性乳腺癌對(duì)于鉑類藥物較為敏感，可能與三陰性乳腺癌的乳腺癌易感基因1(BRCA1)突變比例高有關(guān)。正常的BRCA1基因可通過(guò)DNA損傷修復(fù)機(jī)制修復(fù)化療藥物損傷后的DNA，導(dǎo)致化療藥物耐藥，而BRCA1基因突變后DNA損傷修復(fù)障礙。大量的臨床前期數(shù)據(jù)表明由于BRCA1相關(guān)的DNA修復(fù)機(jī)制缺陷，三陰性乳腺癌可能對(duì)使DNA雙鏈交聯(lián)而損害DNA的藥物敏感，例如鉑類[14]。Silver等[15]的一項(xiàng)順鉑用于三陰性乳腺癌新輔助化療的研究結(jié)果表明，22%的三陰性乳腺癌患者在使用單藥順鉑新輔助化療后達(dá)到完全緩解，50%的患者對(duì)于順鉑的新輔助化療有良好效果，其中有一部分沒有發(fā)生BRCA1突變的患者也能夠從順鉑單藥治療中獲益。

目前，鉑類抗腫瘤藥物在三陰性乳腺癌化療中的應(yīng)用還存在爭(zhēng)議，在新輔助治療中已顯示出較好的療效。但仍缺乏其在三陰性乳腺癌輔助治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但已有部分專家建議，可在BRCA1突變的三陰性乳腺癌患者中應(yīng)用含鉑類化療方案。

本研究結(jié)果顯示：含鉑組42例患者的1 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為95.1%、100.0%，3 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為87.8%、92.7%，5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為87.8%、90.2%。非含鉑組21例患者的1 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為71.4%、95.2%，3 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為61.9%、76.2%，5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率分別為57.1%、57.1%。2組主要不良反應(yīng)均為可耐受的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。

綜上所述，三陰性乳腺癌術(shù)后輔助化療采用含鉑方案療效優(yōu)于非含鉑方案，且安全性良好。但由于入組病例數(shù)不多，仍然很難確定三陰性乳腺癌含鉑藥物輔助化療的地位。