益腎化濕顆粒聯(lián)合貝那普利治療慢性腎小球腎炎的效果及對(duì)血清sFlt-1、HIF-1α表達(dá)的影響

王瑩

【摘要】 目的：探討益腎化濕顆粒聯(lián)合貝那普利治療慢性腎小球腎炎（CGN）的效果及對(duì)血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（sFlt-1）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)的影響。方法：選取本院2016年9月-2019年8月收治的67例CGN患者，按治療方法的不同將其分為觀察組（n=34）與對(duì)照組（n=33）。對(duì)照組采用貝那普利治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎化濕顆粒治療。比較兩組治療前后腎功能指標(biāo)、血清sFlt-1、HIF-1α表達(dá)含量及臨床療效。結(jié)果：治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、血尿素（BUN）與血肌酐（Scr）均低于對(duì)照組，而腎小球?yàn)V過率（GFR）高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組血清sFlt-1與HIF-1α表達(dá)含量均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療總有效率為91.18%，高于對(duì)照組的69.70%（P<0.05）。結(jié)論：益腎化濕顆粒聯(lián)合貝那普利治療可明顯改善慢性腎小球腎炎患者腎功能，提升治療效果，其機(jī)制可能與下調(diào)血清sFlt-1與HIF-1α表達(dá)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 益腎化濕顆粒 貝那普利 慢性腎小球腎炎 腎功能

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Yishen Huashi Granules combined with Benazepril on chronic glomerulonephritis （CGN） and its effects on serum soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1 （sFlt-1） and hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α） expression. Method： A total of 67 CGN patients admitted to our hospital from September 2016 to August 2019 were selected， they were divided into observation group （n=34） and control group （n=33） according to different treatment methods. The control group was treated with Benazepril， while the observation group was treated with Yishen Huashi Granules on the basis of the control group. The renal function indexes， serum sFlt-1， HIF-1α expression levels before and after treatment and therapeutic effects were compared between the two groups. Result： After treatment， 24 h urinary protein， blood urea （BUN） and serum creatinine （Scr） in the observation group were lower than those in the control group， and the glomerular filtration rate （GFR） was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， serum sFlt-1 and HIF-1 expression levels in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of treatment in the observation group was 91.18%， higher than 69.70% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Yishen Huashi Granule combined with Benazepril can significantly improve the renal function of patients with chronic glomerulonephritis and improve the total clinical effectiveness， the mechanism may be related to the down-regulation of serum sFlt-1 and HIF-1α.

[Key words] Yishen Huashi Granules Benazepril Chronic glomerulonephritis Renal function

First-authors address： Jiamusi Maternal and Child Health and Family Planning Service Center， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.019

慢性腎小球腎炎（CGN）是慢性腎衰竭的首要致病原因，發(fā)病率約32%，臨床可見血尿、蛋白尿、高血壓以及水腫等癥狀表現(xiàn)[1]。隨著相關(guān)研究的深入探討，發(fā)現(xiàn)可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（sFlt-1）與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）參與CGN的發(fā)生、發(fā)展，兩者在CGN患者血清中均呈高表達(dá)狀態(tài)，且與患者蛋白尿的形成、腎功能進(jìn)行性惡化密切相關(guān)[2-3]。當(dāng)前，臨床上主要采取藥物治療CGN，其中貝那普利可降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白，改善濾過膜的通透性，可在一定程度上保護(hù)腎臟，但整體療效欠佳[4]。中醫(yī)多將CGN辨證為脾虛濕盛證，主張以益腎健脾、利水消腫法治之。益腎化濕顆粒方來源于《脾胃論》，目前，已有研究證實(shí)其可改善CGN患者腎功能，但尚未見相關(guān)機(jī)制的報(bào)道[5]。據(jù)此，本研究重點(diǎn)探討益腎化濕顆粒聯(lián)合貝那普利治療CGN的效果并闡明其潛在的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月-2019年8月本院收治的67例CGN患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)生化、免疫學(xué)、病理檢查確診，且符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中有關(guān)CGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];24 h尿蛋白定量>1 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤及重要臟器功能障礙者;因糖尿病、過敏性紫癜或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等誘發(fā)的繼發(fā)性腎損傷;妊娠期或哺乳期婦女;對(duì)本研究藥物過敏者。按治療方法不同將其分為觀察組（n=34）與對(duì)照組（n=33）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)

1.2 方法 兩組均給予糾正水電解質(zhì)紊亂、控制血壓、抗感染等常規(guī)治療，并叮囑患者低鹽、低脂、低蛋白飲食。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上晨起口服貝那普利（生產(chǎn)廠家：海南先聲藥業(yè)有限公司，批注萬能：國藥準(zhǔn)字H20063041，規(guī)格：10 mg），10 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎化濕顆粒（生產(chǎn)廠家：廣州康臣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20090250，規(guī)格：10 g），10 g/次，3次/d。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后腎功能指標(biāo)。采集兩組治療前后24 h內(nèi)排出的尿液;采集空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白、血尿素（BUN）、血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過率（GFR）。（2）比較兩組治療前后血清sFlt-1與HIF-1α表達(dá)含量，采集兩組治療前后空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)sFlt-1與HIF-1α表達(dá)含量，檢測(cè)嚴(yán)格參照試劑盒（南京凱基生物科技有限公司）說明書操作。（3）比較兩組臨床療效。顯效：24 h尿蛋白定量減少≥40%，腎功能恢復(fù)正常;有效：24 h尿蛋白定量減少<40%，腎功能基本恢復(fù)正常;無效：24 h尿蛋白定量未見降低甚至上升[7]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男19例，女15例;年齡23～67歲，平均（47.24±6.27）歲;病程1～13年，平均（7.82±0.67）年。對(duì)照組男18例，女15例;年齡24～68歲，平均（47.48±6.33）歲;病程1～13年，平均（7.79±0.65）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組24 h尿蛋白定量、BUN、Scr及GFR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組24 h尿蛋白定量、BUN與Scr均低于治療前，而GFR均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、BUN與Scr均低于對(duì)照組，而GFR高于對(duì)照組（P<0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清sFlt-1與HIF-1α比較 治療前，兩組sFlt-1與HIF-1α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清sFlt-1與HIF-1α均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.941，P=0.026），見表3。

3 討論

CGN可發(fā)生于任何年齡段，但以中青年為主，且男性多見。該病大多起病緩慢，早期可無任何癥狀，遷延數(shù)年至數(shù)十年，導(dǎo)致腎功能逐漸減弱，最終誘發(fā)腎衰竭[8]。貝那普利屬于一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，并能夠降低蛋白尿，從而延緩腎衰竭的進(jìn)展[9-11]。但整體療效仍然欠佳。中醫(yī)認(rèn)為，CGN歸屬于“水腫”“虛勞”“血尿”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，系因脾腎虧虛，封藏失司，精微下注而出現(xiàn)蛋白尿;同時(shí)，不能運(yùn)化水濕，不能化氣行水，水濕內(nèi)困，久羈不去，日久成水腫[12]。故應(yīng)以健脾益腎、利水消腫為治療大法。

益腎化濕顆粒方中，人參補(bǔ)脾益肺;黃芪健脾和中、升陽益胃、益衛(wèi)固表;白術(shù)健脾益氣、燥濕利尿;茯苓、澤瀉利水消腫、健脾滲濕;清半夏燥濕降逆[13-14];白芍養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽;羌活、獨(dú)活、防風(fēng)散風(fēng)化濕;黃連清熱燥濕、瀉火解毒;柴胡疏肝解郁、升舉陽氣;陳皮理氣健脾、燥濕化痰;甘草補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥。諸藥合用，全方共奏升陽補(bǔ)脾、益腎健脾、利水消腫之功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為91.18%，高于對(duì)照組的69.70%（P<0.05）;治療后，觀察組24 h尿蛋白定量、BUN、Scr均低于對(duì)照組，而GFR高于對(duì)照組（P<0.05），該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致?？紤]是因?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合具有協(xié)同增效的作用，且益腎化濕顆粒組方中的黃芪富含多種微量元素，可以延緩腎小球硬化，增加腎臟血液灌注量，改善腎臟微循環(huán)，從而發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。

sFlt-1屬于一種分泌型可溶性蛋白，正常機(jī)體狀態(tài)下，其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）處于一種動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)控血管形成，調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過膜的通透性。但一旦sFlt-1過量，其會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合循環(huán)中的VEGF，造成受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞無法及時(shí)修復(fù)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、腎臟持續(xù)損傷，出現(xiàn)尿蛋白[16]。李濤等[17]的研究證實(shí)，sFlt-1在CGN中表達(dá)升高，且與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)，與腎功能損傷程度呈正相關(guān)。另研究發(fā)現(xiàn)，CGN患者會(huì)出現(xiàn)氧的失衡而引起腎組織缺氧，而HIF-1α在低氧時(shí)，會(huì)在腎臟、肝臟、心臟等多組織細(xì)胞中表達(dá)，并與相關(guān)基因的低氧反應(yīng)元件的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，誘導(dǎo)腎臟纖維化相關(guān)靶基因的表達(dá)[18]。楊涵[19]的研究顯示，相較于健康人群而言，CGN患者血清HIF-1α呈高表達(dá)，最終引起腎臟纖維化，加速疾病進(jìn)展，且其在血清中的表達(dá)含量與尿蛋白定量、腎功能惡化程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清sFlt-1與HIF-1α表達(dá)含量均低于對(duì)照組（P<0.05）。究其緣由，可能為益腎化濕顆粒中人參的主要成分為人參皂甙，而人參皂甙Rb1、Rg1、Re對(duì)缺血損傷具有理想的保護(hù)作用，可增強(qiáng)腎抗氧化損傷能力;同時(shí)，可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生，抗腎小球纖維化，從而下調(diào)血清sFlt-1、HIF-1α表達(dá)，發(fā)揮腎保護(hù)作用[20]。

綜上所述，益腎化濕顆粒聯(lián)合貝那普利治療可明顯改善慢性腎小球腎炎患者腎功能，提升臨床效果，其機(jī)制可能與下調(diào)血清sFlt-1、HIF-1α表達(dá)有關(guān)。

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（收稿日期：2002-01-18） （本文編輯：田婧）