羅沙司他對(duì)初始透析患者腎性貧血的療效

康 冬 尚 進(jìn) 武 峰 白 嬋 肖 靜 趙占正

我國(guó)約有1.2億慢性腎臟病(CKD)患者，為社會(huì)、家庭造成了沉重負(fù)擔(dān)[1]。貧血是CKD常見(jiàn)并發(fā)癥之一，可顯著增加CKD患者的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。有研究表明，早期糾正貧血可延緩腎功能下降，改善預(yù)后[4]。目前主要應(yīng)用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)及鐵劑治療腎性貧血，但心血管事件及炎癥等限制了ESAs的應(yīng)用[5-7]。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)在腎性貧血的發(fā)生中占有舉足輕重的地位[8]。羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子-輔氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，可綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成及成熟[9]。3期臨床試驗(yàn)提示羅沙司他可安全有效的改善腎性貧血[10-12]，但尚缺少對(duì)更廣泛人群臨床效果的評(píng)價(jià)報(bào)道。

本研究以初始透析患者為觀(guān)察對(duì)象，研究羅沙司他早期治療腎性貧血的臨床效果。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象本研究為回顧性研究，收集2019-05-29～2020-06-01鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初始透析(入組時(shí)透析時(shí)間3個(gè)月以?xún)?nèi))的CKD合并腎性貧血患者資料，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為CKD合并腎性貧血；(2)年齡18～80周歲，男女不限；(3)初始使用羅沙司他時(shí)透析時(shí)間≤3個(gè)月，匹配使用人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)患者作為對(duì)照組，兩組基線(xiàn)資料基本一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪(fǎng)時(shí)間<30d；(2)在應(yīng)用上述藥物期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(3)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但中途加藥或換藥，未嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥；(4)急性腎衰竭或因其他腎臟疾病行臨時(shí)透析；(5)治療前已透析超過(guò)3個(gè)月；(6)資料嚴(yán)重不全影響研究結(jié)果者。本研究經(jīng)過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批文件編號(hào)：2020-KY-272)。

研究方法參考羅沙司他或rhEPO藥物使用說(shuō)明書(shū)，觀(guān)察組根據(jù)體重給予羅沙司他每次100 mg (45～60 kg) 或120 mg(≥60 kg)，并根據(jù)入院時(shí)血紅蛋白、年齡等因素適當(dāng)調(diào)整劑量，口服給藥，每周三次，隨訪(fǎng)中根據(jù)血紅蛋白變化進(jìn)行調(diào)整。對(duì)照組給予rhEOP每周100～150 IU/(kg·體重)的初始劑量，參考血紅蛋白水平及變化趨勢(shì)調(diào)整劑量[13]。平均隨訪(fǎng)時(shí)間約為8周。收集患者治療前后的各項(xiàng)資料，觀(guān)察患者使用羅沙司他或rhEPO治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況及相關(guān)副作用情況。

資料收集(1)一般臨床資料：性別、年齡、身高、體重、血壓、初始透析時(shí)間、初次應(yīng)用羅沙司他、rhEPO時(shí)間;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：分別記錄初始透析患者使用羅沙司他、rhEPO治療前后的血壓、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血清肌酐、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力及C反應(yīng)蛋白(CRP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%；(3)觀(guān)察兩組不良反應(yīng)情況。

相關(guān)定義鐵充足：鐵蛋白> 100 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)>20%；鐵缺乏：不滿(mǎn)足以上條件[14]。治療高反應(yīng)定義為治療后血紅蛋白增加大于10 g/L；低反應(yīng)：不滿(mǎn)足以上條件。血壓較基線(xiàn)升高：重復(fù)測(cè)量平均動(dòng)脈壓升高≥10 mmHg或需要增加、調(diào)整降壓藥物。 肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常高限2倍以上。高鉀血癥：血清鉀濃度高于5.5 mmol/L。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 22.0》統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料正態(tài)分布資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析比較各組間的差異；非正態(tài)分布資料用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn)比較各組間的差異。計(jì)數(shù)指標(biāo)采用各類(lèi)的例數(shù)和百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。兩組間計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法。與基礎(chǔ)值進(jìn)行比較時(shí)，治療前后的變化采用配對(duì)方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線(xiàn)資料2019-05-29～2020-06-01共納入初使透析患者52例，其中觀(guān)察組24例，對(duì)照組28例，兩組基線(xiàn)資料比較見(jiàn)表1。用藥前兩組患者年齡、身高、體重、血壓、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、C反應(yīng)蛋白、血脂、鐵代謝相關(guān)指標(biāo)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料

對(duì)血紅蛋白的治療效果觀(guān)察組基線(xiàn)血紅蛋白為82(74.18，98.50)g/L，對(duì)照組為79.5(63，95.75)g/L，兩組間無(wú)明顯差異(P>0.05)。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)血紅蛋白：觀(guān)察組為103(91.83，115.4) g/L，對(duì)照組為90.5(79.5，119) g/L。藥物治療8周后，觀(guān)察組平均增加15.95±23.31 g/L，對(duì)照組平均增加20.03±23.49g/L，兩組患者用藥后血紅蛋白均較基線(xiàn)顯著升高(P觀(guān)察組=0.006，P對(duì)照組<0.001)，但血紅蛋白變化值組間比較無(wú)明顯差異(P=0.535)(圖1)。

圖1 兩組患者血紅蛋白情況比較A:兩組治療前后血紅蛋白比較；B:兩組血紅蛋白變化值比較；**：P<0.01,***：P<0.001

影響貧血治療效果的因素

鐵相關(guān)指標(biāo)與貧血療效的觀(guān)察 將兩組患者按照是否鐵充足分為鐵充足及鐵缺乏亞組，治療期間，觀(guān)察組2例(8.3%%)合用鐵劑，對(duì)照組24例(85.7%)合用鐵劑。兩組鐵充足及鐵缺乏亞組血紅蛋白均增加，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P觀(guān)察組=0.947，P對(duì)照組=0.658)(圖2)。

圖2 兩組患者不同鐵狀態(tài)患者血紅蛋白變化值比較

隨著治療的進(jìn)行，鐵相關(guān)指標(biāo)也有明顯的變化。觀(guān)察組用藥后血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低、總鐵結(jié)合力升高差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P血清鐵=0.024，P鐵蛋白<0.001，P總鐵結(jié)合力<0.001，P轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=0.006)。對(duì)照組用藥后血清鐵、鐵蛋白降低、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低(P血清鐵<0.01，P鐵蛋白=0.038，P轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度=0.036)，總鐵結(jié)合力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖3 兩組用藥前后鐵代謝指標(biāo)變化A:兩組治療前后血清鐵水平;B:兩組治療前后血清鐵蛋白水平;C:兩組治療后總鐵結(jié)合力水平;D:兩組治療前后轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平;*：P<0.05，**：P<0.01,***：P<0.001

炎癥狀態(tài)對(duì)貧血治療效果的影響 將患者根據(jù)基線(xiàn)CRP水平進(jìn)一步分為CRP>5 mg/L亞組和CRP≤5 mg/L亞組，觀(guān)察組內(nèi)低CRP患者14例，高CRP患者10例，兩組血紅蛋白變化無(wú)明顯差異(P=0.197)。對(duì)照組內(nèi)低CRP患者15例，高CRP患者13例，兩組血紅蛋白變化無(wú)明顯差異(P=0.315)(圖4A)。兩組不同基線(xiàn)CRP水平比較血紅蛋白變化無(wú)明顯差異(P低CRP組=0.6，P高CRP組=0.154)(圖4B)。兩組治療前后CRP無(wú)明顯變化。

圖4 A:兩組不同炎癥狀態(tài)患者血紅蛋白變化值比較;B:兩組相同炎癥狀態(tài)患者血紅蛋白變化值比較

對(duì)貧血治療效果的影響因素分析 進(jìn)一步分析影響治療反應(yīng)的潛在因素發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組低反應(yīng)組10例有5例曾接受rhEPO治療，1例合用鐵劑,血液透析(HD)4例，腹膜透析(PD)6例；高反應(yīng)組14例有9例曾接受rhEPO治療，1例合用鐵劑，HD 7例，PD 7例?？傮w低反應(yīng)組19例有8例曾接受rhEPO治療，8例合用鐵劑，HD 11例，PD 8例；高反應(yīng)組33例有11例曾接受rhEPO治療，18例合用鐵劑，HD 16例，PD 17例?；€(xiàn)鐵代謝指標(biāo)、CRP、藥物(羅沙司他或rhEPO、是否合用鐵劑)、何種透析方式均不是藥物反應(yīng)的獨(dú)立影響因素。

CKD并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)變化情況觀(guān)察組23例(95.8%)起始時(shí)應(yīng)用降壓藥，對(duì)照組26例(92.9%)使用降壓藥。兩組治療后收縮壓較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P觀(guān)察組<0.01，P對(duì)照組<0.05)。兩組治療前后舒張壓、BNP、24h尿量無(wú)明顯差異。

兩組不良反應(yīng)比較兩組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

討 論

羅沙司他是首個(gè)上市的HIF-PH抑制劑。陳楠等[12]的一項(xiàng)在中國(guó)29個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行的以非透析患者為研究人群的3期試驗(yàn)中，羅沙司他組血紅蛋白水平較基線(xiàn)水平的平均增加1.9±1.2 g/dl，安慰劑組平均減少0.4±0.8 g/dl(P<0.001)。與基線(xiàn)水平相比，羅沙司他組鐵調(diào)素平均減少量為56.14±63.40 ng/ml，安慰劑組為15.10±48.06 ng/ml。在18周的開(kāi)放標(biāo)簽期內(nèi)，羅沙司他在血紅蛋白改善和維持方面的有效性得以維持。另一項(xiàng)以長(zhǎng)期透析患者為人群的研究結(jié)果顯示與阿爾法依泊汀相比，羅沙司他引起的血紅蛋白水平的平均值變化更大，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)劣效性[1]。

在本研究中，兩組患者用藥之后血紅蛋白水平均較基線(xiàn)升高，且觀(guān)察組治療初期的治療效果與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。羅沙司他應(yīng)用8周后，血紅蛋白平均升高19.82±22.51 g/L，提示羅沙司他具有快速提升血紅蛋白、改善貧血的效果。納入患者平均基線(xiàn)血紅蛋白為85.35±14.61 g/L，與3期臨床試驗(yàn)相比，患者貧血程度更重，提示對(duì)于不同貧血嚴(yán)重程度的患者，均可安全有效升高血紅蛋白。

在研究中發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)藥物反應(yīng)較差(血紅蛋白增加<10 g/L)，對(duì)可能影響藥物療效的因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)鐵代謝、CRP情況、是否合用鐵劑、使用何種藥物并未影響藥物治療效果，提示藥物治療反應(yīng)可能與個(gè)體差異有關(guān)。

在陳楠等[1]以長(zhǎng)期透析患者為人群的研究中，對(duì)于基線(xiàn)CRP水平較高的患者，羅沙司他對(duì)血紅蛋白的改善幅度大于阿法依泊汀組。我們的研究中，對(duì)于基線(xiàn)CRP水平較高的患者使用兩種藥物，治療早期的血紅蛋白變化值比較無(wú)明顯差異。提示對(duì)于短期治療的患者來(lái)說(shuō)，炎癥狀態(tài)對(duì)藥物治療反應(yīng)無(wú)明顯影響。

對(duì)于初始透析患者單獨(dú)研究較少，以往研究提示無(wú)論基線(xiàn)鐵補(bǔ)充狀態(tài)、補(bǔ)鐵方案和透析方式如何，血紅蛋白均可有效升高，但在余下的治療期內(nèi)，接受鐵補(bǔ)充組的血紅蛋白變化(ΔHb)優(yōu)于無(wú)鐵組[14]。在本研究中不同基線(xiàn)鐵狀態(tài)患者應(yīng)用羅沙司他治療后，血紅蛋白均得到了有效改善，改變程度未發(fā)現(xiàn)明顯差異。羅沙司他組92%的患者未合用鐵劑，用藥后血清鐵稍降低，鐵蛋白降低，總鐵結(jié)合力增加，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，這提示患者可能鐵儲(chǔ)存不足，可能與患者慢性疾病長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，根據(jù)這一結(jié)果，在臨床使用羅沙司他治療腎性貧血時(shí)，給予補(bǔ)鐵治療可能會(huì)取得更好的治療效果。

在藥物不良反應(yīng)方面，在國(guó)內(nèi)3期臨床試驗(yàn)中高鉀血癥和上呼吸道感染發(fā)生率在羅沙司他組較高，高血壓在阿爾法依泊汀組發(fā)生率較高[1,12]。在本研究中，兩種藥物治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，且大多癥狀輕微，未觀(guān)察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。兩組治療后收縮壓較治療前降低，觀(guān)察組變化更為顯著，所以對(duì)于合并高血壓的腎性貧血患者可能選擇羅沙司他治療更為安全。

對(duì)于血紅蛋白治療靶標(biāo)，由于血紅蛋白水平過(guò)高，可能會(huì)增加CKD患者死亡和嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[15]，所以根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2018修訂版)》將治療目標(biāo)控制于110～120 g/L，但應(yīng)用羅沙司他治療的患者靶目標(biāo)是否依然如此，還需進(jìn)一步隨訪(fǎng)觀(guān)察。

本研究也有許多不足之處。其一，由于本研究為回顧性研究，且納入的患者人數(shù)較少，所以結(jié)果可能出現(xiàn)偏差，還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)。其二，納入的患者大部分用藥時(shí)間在2個(gè)月以?xún)?nèi)，只觀(guān)察了用藥后首次復(fù)查結(jié)果，長(zhǎng)期用藥效果及長(zhǎng)期用藥后是否會(huì)對(duì)某些生化指標(biāo)產(chǎn)生影響需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)。

小結(jié)：初始透析的CKD貧血患者短期應(yīng)用羅沙司他與rhEPO治療后血紅蛋白較用藥前得到了有效升高，且治療效果無(wú)明顯差異。