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    注射用頭孢地嗪鈉質(zhì)量控制方法研究

    2020-11-06 01:29蘇雪珊
    關(guān)鍵詞:質(zhì)量控制

    蘇雪珊

    摘 要:目的:分析研究某廠家注射用頭孢地嗪鈉質(zhì)量控制方法的效果。方法:采用法定檢驗(yàn)方法進(jìn)行樣品研究,對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果加以分析。結(jié)果:抽取了152批次樣品,合格率96%,不合格品全部為溶液澄清度。樣品的濁度值與乙醇、丙酮的峰面積值呈線性關(guān)系(r=0.9956);頭孢地嗪鈉依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)難以將雜質(zhì)洗脫出來(lái)。質(zhì)量控制建議采用梯度洗脫方式,優(yōu)化色譜方法,使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更為合理有效。結(jié)論:注射用頭孢地嗪鈉的質(zhì)量基本能達(dá)到現(xiàn)行質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。探索性研究提示檢測(cè)方法存在缺陷,影響到雜質(zhì)檢出,需完善質(zhì)量控制方法,以確保產(chǎn)品質(zhì)量。

    關(guān)鍵詞:注射用頭孢地嗪鈉;質(zhì)量控制;藥品質(zhì)量

    0 引言

    頭孢地嗪鈉(cefodizime sodium)作為第三代頭孢菌素,是首個(gè)具有免疫增強(qiáng)作用的抗生素,特別適用于免疫功能低下者的患者。注射用頭孢地嗪鈉均為無(wú)菌原料直接分裝。本次研究對(duì)市場(chǎng)上注射用頭孢地嗪鈉進(jìn)行抽驗(yàn),分析質(zhì)量問(wèn)題,評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量控制方法,以明確產(chǎn)品質(zhì)量提高的方向。

    1 檢測(cè)儀器與藥樣

    1.1 檢測(cè)儀器

    Waters UPLC液相色譜儀、20A高效液相色譜儀;GC/Polaris Q型氣質(zhì)分析儀;imeter濁度分析儀。

    1.2 藥樣

    頭孢地嗪鈉檢測(cè)樣品來(lái)自于某公司,共計(jì)152批次。測(cè)定所用磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉采用了實(shí)驗(yàn)室分析純。檢測(cè)所用乙腈為色譜純;檢測(cè)所用水采用了超純水。

    2 方法

    2.1 依據(jù)

    參考《中國(guó)藥典(2015)》,依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施檢驗(yàn)。

    2.2 探索性分析

    依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果,針對(duì)藥品安全性、有效性,分析質(zhì)量控制方法,針對(duì)溶液的澄清度作探索性分析。

    2.2.1 測(cè)定物質(zhì)Ⅰ洗脫方法

    ①UPLC梯度:試驗(yàn)條件:色譜柱規(guī)格100mm×2.1mm,1.8?m,WatersHSST3;緩沖液:磷酸鹽為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)項(xiàng)B。線性梯度洗脫;流速:0.8mL/min;波

    長(zhǎng):220nm;溫度:30℃;采集樣品后,緩慢注入液相色譜儀,輸出色譜圖;

    ②HPLC梯度:試驗(yàn)條件:色譜柱規(guī)格250mm×4.6mm,5?m:AgilentXDBC18;緩沖液:磷酸鹽為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)相B。線性梯度洗脫;流速:0.6mL/min;溫度:

    35℃;波長(zhǎng):215nm;將樣量注入液相色譜儀,生成色譜圖。

    2.2.2 測(cè)定揮發(fā)性物質(zhì)方法

    測(cè)定條件:色譜柱規(guī)格40.0m×0.20mm,0.30?m;介質(zhì)He,速度:1.2mL/min;溫度200℃;分流比8:1;升溫曲線:起始溫度40℃,保持10min,溫升速度15℃/min,至180℃持續(xù)20min。頂空溫度120℃,保持25min;取樣1mL;轟擊源(EI)電壓70eV,溫度250℃,質(zhì)量分辨率1amu,掃描范圍50-650。

    3 結(jié)果

    3.1 檢驗(yàn)結(jié)果

    依據(jù)頭孢地嗪鈉現(xiàn)行的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),本次檢測(cè)的152個(gè)樣品中,有6個(gè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量合格率96%。不符合項(xiàng)目為溶液的澄清度。

    3.2 探索性研究

    3.2.1 雜質(zhì)譜分析

    本次研究為了更加全面、真實(shí)地體現(xiàn)頭孢地嗪鈉樣品存在的雜質(zhì)譜,對(duì)照標(biāo)準(zhǔn),改進(jìn)了測(cè)定方法,體現(xiàn)出更好的洗脫效果。本次研究采用了分離效果更明顯的梯度UPLC法,并結(jié)合HPL方法。測(cè)定方法與《中國(guó)藥典(2015年版)》相比,洗脫方式具有優(yōu)勢(shì),可以洗脫出溶液中強(qiáng)保留的多種雜質(zhì)。

    對(duì)比頭孢地嗪鈉樣品中的雜質(zhì)譜可以作為評(píng)價(jià)企業(yè)質(zhì)量控制的依據(jù)。本次研究結(jié)果表明,借助對(duì)液相系統(tǒng)以及QTof系統(tǒng)的分析結(jié)果,可以確定磷酸鹽液相的雜質(zhì)含量。本次測(cè)定結(jié)果表明,注射用頭孢地嗪鈉樣品存在13種雜質(zhì),依據(jù)質(zhì)譜圖,對(duì)于雜質(zhì)依據(jù)結(jié)構(gòu)以及來(lái)源實(shí)施了分類,包括3位側(cè)鏈改變后的開(kāi)環(huán)物,頭孢地嗪同分異構(gòu)體等。雜質(zhì)譜研究結(jié)果表明,主要雜質(zhì)源于合成中的粗原料,合成中產(chǎn)生的副產(chǎn)物,降解后產(chǎn)生的產(chǎn)物。雜質(zhì)包含多種異構(gòu)體,這導(dǎo)致頭孢地嗪發(fā)生改變生成的異構(gòu)體??股貥?gòu)造異構(gòu)體生成的雜質(zhì),主要物質(zhì)為Δ3異構(gòu)體,還有部分立體異構(gòu)體??咕钚缘南Щ蛉趸c對(duì)映異構(gòu)體與順?lè)串悩?gòu)體的存在有關(guān)。頭孢地嗪分子的C7位有甲氧亞胺鍵。這一物質(zhì)在堿性條件下,或經(jīng)紫外光作用后,最初的順式結(jié)構(gòu)(Z型)會(huì)有所改變,變?yōu)榉词疆悩?gòu)體(E型),抗菌活性會(huì)發(fā)生弱化;Δ3異構(gòu)體不具有抗菌活性。頭孢菌素合成后,在貯藏中6與7位碳會(huì)發(fā)生差向異構(gòu)化,產(chǎn)生出6R,7S-異構(gòu)體等物質(zhì),這會(huì)導(dǎo)致原有的抗菌活性降低。此類反應(yīng)在堿性條件下更易于實(shí)現(xiàn)。頭孢地嗪在堿性作用下,降解后會(huì)產(chǎn)生多種同分異構(gòu)體的頭孢地嗪。對(duì)同分異構(gòu)體加以分析表明,樣品中含有2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA),此類雜質(zhì)來(lái)源于起始原料,也可以源于降解過(guò)程。

    3.2.2 澄清度與乙醇、丙酮存在的相關(guān)性

    本次研究結(jié)果表明,不合格品的發(fā)生原因全部是溶液的澄清度沒(méi)有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。查閱相關(guān)研究文獻(xiàn)表明,注射用頭孢菌素溶液的澄清度與含有微量的乙醇、有關(guān)。依據(jù)中國(guó)食品藥品檢定研究院下發(fā)的“注射類粉針劑乙醇、丙酮含量檢測(cè)方法”,本次研究選擇了GC-MS方法,研究樣品中不同類別揮發(fā)性物質(zhì)的含量,并研究揮發(fā)性成分與濁度的相關(guān)性,結(jié)果表明引發(fā)澄清度不合格的物質(zhì)為乙醇、丙酮。樣品采用純化水經(jīng)過(guò)沖洗后,在室溫條件下干燥,轉(zhuǎn)入潔凈的頂空瓶,分析乙醇、丙酮揮發(fā)性成分。研究表明,選擇不合格樣品,分別放置tR=1.86min、tR=5.34min、tR=13.69min。在放置不同時(shí)間段后檢查揮發(fā)物含量,結(jié)果表明不合格品的比例要高于合格樣品,影響合格的主要雜質(zhì)是乙醇、丙酮。取不同濁度值的樣品,分析濁度值,借助GC-MS計(jì)算揮發(fā)性物質(zhì)的峰面積(如表1所示),確實(shí)兩者的相關(guān)性?;貧w性分析將濁度值設(shè)為縱坐標(biāo),tR=1.86min為橫坐標(biāo),r=0.9956,數(shù)據(jù)表明濁度值與乙醇、丙酮峰面積存在線性相關(guān)性。濁度值與其他色譜不存在明顯的相關(guān)性。研究結(jié)果表明,乙醇、丙酮是引發(fā)注射用頭孢地嗪鈉質(zhì)量不合格的主要因素。

    4 結(jié)論

    本次研究性抽驗(yàn)分析表明,注射用頭孢地嗪鈉的質(zhì)量整體較好,合格率達(dá)到了96%,不符合項(xiàng)目的發(fā)生原因是溶液的澄清度。采用中國(guó)食品藥品檢定研究院推薦的“注射用粉針劑中乙醇、丙酮?dú)埩魴z測(cè)方法”,結(jié)果表明導(dǎo)致溶液澄清度不合格的直接因素是殘留有一定比例的乙醇、丙酮。結(jié)合表明生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于乙醇、丙酮的質(zhì)量要嚴(yán)格控制,以保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。研究結(jié)果表明,當(dāng)前注射用頭孢地嗪鈉的合格率還需要進(jìn)一步提升。依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn),針對(duì)物質(zhì)I的測(cè)定方法要加以完善。當(dāng)前采用檢測(cè)方法會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)有漏檢,建議采用梯度洗脫對(duì)物質(zhì)I測(cè)定,以保證質(zhì)量控制方法更加有效。

    參考文獻(xiàn):

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    [3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015.

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