• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及研究進(jìn)展

    2020-11-06 05:57:23林文曹珈琪張燕
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2020年27期
    關(guān)鍵詞:腫瘤

    林文 曹珈琪 張燕

    [摘要]細(xì)胞焦亡是一種由炎癥小體驅(qū)動的程序性非典型細(xì)胞死亡模式,由Caspase-1/-11/-4/5介導(dǎo)。Gasdermin家族蛋白是近年發(fā)現(xiàn)的致孔效應(yīng)蛋白家族,該家族蛋白通常處于自抑制狀態(tài),被稱為是細(xì)胞焦亡的“劊子手”,其中最為重要的焦亡執(zhí)行蛋白是Gasdermin D和Gasdermin E。發(fā)生細(xì)胞焦亡時,激活的Caspases將GSDMD/GSDME切割為N端孔洞形成片段和C端抑制片段,造成膜穿孔,釋放炎癥因子等細(xì)胞內(nèi)容物引發(fā)細(xì)胞焦亡。隨著細(xì)胞焦亡的深入研究,發(fā)現(xiàn)其在多種疾病尤其是腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。本文總結(jié)了細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及其在癌癥中的研究進(jìn)展。

    [關(guān)鍵詞]細(xì)胞焦亡;細(xì)胞程序性死亡;炎癥小體;腫瘤;GSDMD

    [中圖分類號] R737.25 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721(2020)9(c)-0025-05

    [Abstract] Pyroptosis is a pattern of atypical cell death driven by inflammasome, mediated by Caspase-1/-11/-4/5. Gasdermin family proteins are identified as pore-forming proteins acting as the "executor" of pyroptosis, which usually remain in self-suppressed state. Gasdermin D and Gasdermin E are the most key palyers in pyroptosis. In the pathway of pyroptosis, GSDMD/GSDME is cleaved into N-terminal pore-forming fragments and C-terminal inhibitory fragments by activated Caspases, membrane perforation is initiated in turn, and cell contents such as inflammatory factors are released to trigger pyroptosis. Emerging evidences support that pyroptosis plays an important role in the development of various diseases, especially in tumors. This article summarizes the underlying molecular mechanism of pyroptosis and reviews the research progress in cancer.

    [Key words] Pyroptosis; Programmed cell death; Inflammasome; Tumor; GSDMD

    在生物個體的生長和發(fā)育期間,細(xì)胞死亡隨時都會發(fā)生,這是生物界普遍存在的生命現(xiàn)象,在多細(xì)胞生物的生長、發(fā)育和體內(nèi)平衡中起著重要作用。細(xì)胞死亡的方式主要分為兩類,非程序性死亡和程序性死亡(programmed cell death,PCD)[1],PCD又可分為非炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的自噬(autophagy)和凋亡(apoptosis)及炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡[2]。近年來,細(xì)胞焦亡成為PCD領(lǐng)域的研究熱點,隨著調(diào)控焦亡的信號通路逐漸闡明,研究人員也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡在人類多種疾病中所產(chǎn)生的巨大影響。

    1細(xì)胞焦亡的研究歷史

    細(xì)胞焦亡伴隨著炎癥反應(yīng)的細(xì)胞死亡方式早在20世紀(jì)90年代就已被關(guān)注,1992年Zychlinsky等[3]首次發(fā)現(xiàn),用侵襲性志賀菌和鼠傷寒沙門菌感染巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞死亡,主要觀察到宿主細(xì)胞DNA片段化和膜起泡,最初認(rèn)為是凋亡所致,但由于Caspase-3被裂解是晚期事件,并且死亡過程需要Caspase-1的參與,從而引起廣泛的關(guān)注,隨后在1994~2000年,進(jìn)一步的分析表明,巨噬細(xì)胞的死亡獨特地依賴于Caspase-1而不是凋亡相關(guān)Caspase,并且伴隨著細(xì)胞膜的破壞和炎癥細(xì)胞因子和其他小分子的釋放[4-5]。2001年Cookson及其同事將這種依賴于炎性體的細(xì)胞死亡稱為“pyroptosis”,源于希臘語中與火或熱有關(guān)的“pyro”[6],至此細(xì)胞焦亡被明確定義。此后,雖然有大量關(guān)于焦亡的報道,但直到2015年Gasdermin D(GSDMD)被發(fā)現(xiàn)為Caspase-1和Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11的切割靶點時,細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵因子才被發(fā)現(xiàn),GSDMD被稱為焦亡的“劊子手”[7]。隨著研究的深入,Gasdermin超家族中其他蛋白,如Gasdermin E(GSDME),被Caspase-3激活,也會誘發(fā)細(xì)胞焦亡[8]。在2018年,細(xì)胞死亡命名委員會(Nomenclature Committee on Cell Death,NCCD)定義細(xì)胞焦亡是由Gasdermin蛋白家族成員形成質(zhì)膜穿孔的炎癥細(xì)胞PCD[9]。如今細(xì)胞焦亡這種程序性細(xì)胞死亡方式已經(jīng)逐漸被人們所了解,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡在人類癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中均發(fā)揮著重要的作用。

    2細(xì)胞焦亡分子機(jī)制

    2.1模式識別受體與炎癥小體

    免疫系統(tǒng)以天然免疫和適應(yīng)性免疫兩種免疫方式保護(hù)著人體,二者均依賴特異性受體對“非我”分子模式進(jìn)行識別,隨后利用不同的機(jī)制消除攜帶模式分子的病原體[10]。其中作為宿主防御的第一道防線的天然免疫通過模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)識別病原體特有保守的關(guān)鍵模式分子,病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)以及內(nèi)源性危險信號分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs),立即引發(fā)機(jī)體反應(yīng),以遏制入侵的微生物,為激活隨后的適應(yīng)性免疫反應(yīng)奠定基礎(chǔ)[11]。胞漿中的PRRs包括Toll樣受體(TLRs)、細(xì)胞內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體(NLRs)和AIM2樣受體(ALRs)[12]。

    炎癥小體在細(xì)胞質(zhì)中以多蛋白復(fù)合物狀態(tài)存在,由信號特異性傳感器蛋白,銜接子蛋白,以及效應(yīng)蛋白構(gòu)成[13]。信號特異性傳感器蛋白主要是富含中央核苷酸結(jié)合域(nucleotide binding domain,NBD)和亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich repeat,LRR)的NOD-like receptor,NLR蛋白家族(NLRP1、NLRC4、NLRP3、NAIP2/5)和HIN-200蛋白家族(hematopoietic IFN-inducible nuclear antigen with 200 amino acid repeats),如(AIM2),銜接子蛋白則是含有Caspase激活募集域(Caspase activation and recruitment domain,CARD)的凋亡相關(guān)微粒蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC),Caspase為效應(yīng)蛋白[14]。

    2.2 Caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡

    Caspase(cysteinyl aspartate specific proteinase)是一種含有半胱氨酸的內(nèi)源性天冬氨酸蛋白水解酶,是生物體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和炎癥來維持穩(wěn)態(tài)的重要基因家族[15]。Caspase已被廣泛分類為凋亡性(哺乳動物中Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7、Caspase-8和Caspase-9)和炎癥性(人類Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-12和小鼠Caspase-1、Caspase-11和Caspase-129)[16]。細(xì)胞焦亡則是由Caspase所介導(dǎo)發(fā)生的,其中經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡由Caspase-1介導(dǎo),非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑由Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11介導(dǎo)。

    Caspase-1在通常狀態(tài)下作為一種惰性酶原存在,是炎癥小體的重要組成部分。當(dāng)胞漿PRRs受到特定PAMPs和DAMPs的刺激下,PRR通過(或不通過)ASC和Pro-Caspase-1形成組裝成為炎癥小體,炎癥小體通過反平行二聚作用形成Caspase-1酶原激活平臺,該反向平行二聚作用使一個Caspase-1分子的催化結(jié)構(gòu)域與需要切割以激活該酶的兩個位點之一接近,隨后Caspase-1會自剪切激活,從酶原變?yōu)榫哂谢钚缘牡鞍姿饷?,這是細(xì)胞焦亡發(fā)生重要的一環(huán)[17]。激活后的Caspase-1不僅可以介導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)]的成熟和分泌,還可以直接作用于GSDMD[18]。Caspase-1在其中央連接區(qū)將自抑制狀態(tài)下的GSDMD切割為具有穿孔活性的31KDa氨基末端(NT)和22KDa的羧基末端(CT),隨后,GSDMD-N通過膜脂相互作用方式,與細(xì)胞膜內(nèi)表面的磷脂酰肌醇、磷脂酸和磷脂酰絲氨酸結(jié)合,并在脂質(zhì)雙層中形成內(nèi)徑10~20 nm寡聚孔,細(xì)胞膜上的穿孔可直接釋放被Caspase-1激活的分子直徑約為5 nm的IL-1β和IL-18以及其他小的胞漿蛋白,如小GTP酶、半乳糖凝集素或半胱氨酸型內(nèi)肽酶抑制劑胱抑素等。除此之外,質(zhì)膜上大量的孔洞在膜的內(nèi)側(cè)和外側(cè)之間引起連通,形成了非選擇性的膜通道,使質(zhì)膜兩側(cè)離子濃度失衡,大量的水進(jìn)入細(xì)胞,細(xì)胞腫脹,內(nèi)容物逸出,細(xì)胞最終死亡[7,19-20]。不僅如此,焦亡細(xì)胞所釋放的IL-1β、IL-18是內(nèi)源性免疫因子,引起發(fā)熱和刺激免疫細(xì)胞活化,促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和分泌抗體。IL-1β和IL-18的失控釋放會導(dǎo)致廣泛的炎癥反應(yīng)和免疫性疾病[21]。

    2.3非經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡

    非經(jīng)典的焦亡途徑,通常是細(xì)胞質(zhì)脂多糖(lipopoly-saccharide,LPS)直接激活Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11介導(dǎo)焦亡,Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11可以直接被細(xì)胞內(nèi)革蘭陰性細(xì)菌LPS刺激,以激活和水解自身的蛋白酶活性[22]。活化的Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11也可以作用于GSDMD并產(chǎn)生與Caspase-1相同的裂解作用,從而導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔。激活的Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11在NLRP3和ASC存在下可以與Caspase-1相互作用,從而促進(jìn)其激活[23-24]。同樣的,Caspase-1裂解IL-1β和IL-18的前體以形成活性IL-1β和IL-18,通過GSDMD-NT形成的膜通道釋放并引起焦亡。與經(jīng)典途徑不同的是,在非經(jīng)典的細(xì)胞焦亡中,僅IL-1β和IL-18前體的裂解取決于Caspase-1,GSDMD的切割則是由其他已激活的炎癥性Caspases完成的[25]。

    3細(xì)胞焦亡與癌癥的發(fā)生

    近年研究顯示,多種癌癥的發(fā)生及治療與細(xì)胞焦亡密切相關(guān)。Wang等[26]研究表明,細(xì)胞焦亡關(guān)鍵蛋白GSDMD可能通過抑制ERK、STAT3和PI3K通路,進(jìn)而抑制CyclinA2/CDK2復(fù)合物,導(dǎo)致細(xì)胞周期S/G2期阻滯,抑制胃癌增殖。Gao等[27]研究表明,與癌旁組織相比,非小細(xì)胞肺癌中的GSDMD蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào),經(jīng)臨床數(shù)據(jù)分析,較高水平的GSDMD表達(dá)與患者腫瘤體積成正相關(guān),并且影響著患者晚期的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。敲低GSDMD表達(dá)后抑制了小鼠腫瘤的生長。

    GSDMD/GSDME是細(xì)胞焦亡發(fā)生的關(guān)鍵蛋白,因此大量研究靶點在于小分子或藥物觸發(fā)GSDMD介導(dǎo)的焦亡作用而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力等。Wang等[28]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍(Metformin)可誘發(fā)GSDMD介導(dǎo)的焦亡。Pizato等[29]發(fā)現(xiàn)Omega-3 二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)可以在MDA-MB-231三陰性乳腺癌細(xì)胞中引發(fā)焦亡,與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比,經(jīng)DHA處理的乳腺癌細(xì)胞發(fā)生了細(xì)胞焦亡,Caspase-1、GSDMD被激活,IL-1β分泌增加。Deng等[30]最近的一項研究發(fā)現(xiàn),BIX-01294,一種二氮雜-喹唑啉-胺衍生物可誘導(dǎo)自噬通量,并且當(dāng)BIX聯(lián)合順鉑(Cis-platinum,Cis)處理胃癌細(xì)胞,可以誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞發(fā)生焦亡。Chen等[31]的一項研究發(fā)現(xiàn),與結(jié)直腸癌一樣,洛鉑會通過Caspase-3/GSDME信號傳導(dǎo)途徑在鼻咽癌細(xì)胞中誘導(dǎo)焦亡。海洋耐寒細(xì)菌假海變單胞菌TAC125產(chǎn)生的4-羥基苯甲酸(4-hydroxybenzoic acid,4-HBA),可誘導(dǎo)A549肺上皮癌細(xì)胞焦亡。研究發(fā)現(xiàn)4-HBA處理A549細(xì)胞后,可以激活Caspase-1,促使IL-18和IL-1表達(dá)增加,誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞焦亡,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞死亡[32]?;ㄇ嗨厥菍儆陬慄S酮家族的天然著色劑,其抗癌特性引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注[33]。Yue等[34]注意到花青素降低了口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)細(xì)胞的活性,抑制了細(xì)胞的遷移和侵襲能力?;ㄇ嗨靥幚鞳SCC時,NLRP3、Caspase-1和IL-1的表達(dá)增強(qiáng),激活細(xì)胞焦亡,同時,在Caspase-1抑制劑的作用下,花青素激活的細(xì)胞焦亡被抑制,而細(xì)胞活力、遷移和侵襲率隨之提高?;熌退幨锹殉舶┗颊咦畛R姷乃劳鲈蛑?,確定新型抗腫瘤藥物是當(dāng)務(wù)之急。Qiao等[35]研究發(fā)現(xiàn)新型分子α-NETA[2-(anaphthoyl)ethyltrimethylammonium iodide]通過GSDMD/Caspase-4途徑誘導(dǎo)上皮性卵巢癌(EOC)細(xì)胞焦亡。此外,Caspase-4或GSDMD的敲低都會影響細(xì)胞α-NETA細(xì)胞的抑制活性,表明α-NETA通過焦亡途徑發(fā)揮作用。最近的另一研究發(fā)現(xiàn)[36],大氣壓冷等離子體(cold atmospheric plasma,CAP)已被提出作為一種新的有前途的抗癌治療方法。在CAP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中已經(jīng)揭示了細(xì)胞凋亡和壞死,但是CAP是否誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡仍然未知。Yang等[36]研究發(fā)現(xiàn)CAP通過線粒體途徑的激活(JNK/細(xì)胞色素C/Caspase-9/Caspase-3)和GSDME的裂解,在高表達(dá)GSDME的腫瘤細(xì)胞系中以劑量依賴性方式有效誘導(dǎo)了細(xì)胞焦亡,揭示了GSDME可能是未來癌癥CAP治療中預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。在結(jié)直腸癌中,Yu等[37]發(fā)現(xiàn),洛鉑呈劑量依賴性降低了HT-29和HCT116細(xì)胞的活力,從形態(tài)學(xué)上看,洛鉑處理的HT-29和HCT116細(xì)胞在顯微鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹,細(xì)胞膜上出現(xiàn)大氣泡,透射電鏡顯示細(xì)胞膜上有多個孔。機(jī)制上,洛鉑誘導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)升高和JNK磷酸化?;罨腏NK將Bax引入線粒體,刺激細(xì)胞色素c向細(xì)胞質(zhì)釋放,進(jìn)而誘導(dǎo)Caspase-3和Caspase-9裂解,從而發(fā)生細(xì)胞焦亡。Wang等[38]研究發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞株SGC-7901和MKN-45中使用5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)可以誘導(dǎo)Caspase-3的裂解,從而使GSDME的N末端片段積累,導(dǎo)致胃癌細(xì)胞焦亡。此外,CRISPR-Cas9敲除GSDME可將5-FU誘導(dǎo)的Caspase-3依賴性焦亡轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛲?。真核延伸因?2激酶(eukaryotic elongation factor-2 kinase,eEF-2K)是一種蛋白合成的負(fù)調(diào)控因子,已被證明在各種應(yīng)激下腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡中發(fā)揮重要作用[39]。在最近的一項研究中,eEF-2K在阿霉素誘導(dǎo)的人類黑色素瘤細(xì)胞焦亡中發(fā)揮重要作用,eEF-2K沉默導(dǎo)致焦亡作用增強(qiáng),從而使黑色素瘤細(xì)胞對阿霉素敏感,表明靶向eEF-2K可能增強(qiáng)阿霉素的抗腫瘤作用,為腫瘤化療提供了新的方向[40]。

    4小結(jié)

    細(xì)胞焦亡是新近發(fā)現(xiàn)的一種促炎性、程序性細(xì)胞死亡方式。經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑依賴于Caspase-1的介導(dǎo),非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑依賴于Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11的介導(dǎo)。經(jīng)過近年的研究,焦亡的特征已有較一致的認(rèn)識,機(jī)制研究也取得的重大突破,多項研究也表明了細(xì)胞焦亡參與了各種疾病的發(fā)展。目前對于不同疾病中細(xì)胞焦亡發(fā)生的機(jī)制尚未完全明確,進(jìn)一步探究細(xì)胞焦亡在不同疾病,特別是腫瘤中的效應(yīng)機(jī)制,以及相關(guān)上下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白,對于全面認(rèn)識這一新型的細(xì)胞死亡方式,對于新型藥物的開發(fā),尋找疾病治療的新靶點具有重要意義。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Hotchkiss RS,Strasser A,McDunn JE,et al.Cell death[J].N Engl J Med,2009,361(16):1570-1583.

    [2]Vande Walle L,Lamkanfi M.Pyroptosis[J].Curr Biol,2016,26(13):R568-R572.

    [3]Zychlinsky A,Prevost MC,Sansonetti PJ.Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages[J].Nature,1992, 358(6382):167-169.

    [4]Hilbi H,Chen Y,Thirumalai K,et al.The interleukin 1beta-converting enzyme,caspase 1,is activated during Shigella flexneri-induced apoptosis in human monocyte-derived macrophages[J].Infect Immun,1997,65(12):5165-5170.

    [5]Hersh D,Monack DM,Smith MR,et al.The Salmonella invasin SipB induces macrophage apoptosis by binding to caspase-1[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1999,96(5):2396-2401.

    [6]Cookson BT,Brennan MA.Pro-inflammatory programmed cell death[J].Trends Microbiol,2001,9(3):113-114.

    [7]Shi J,Zhao Y,Wang K,et al.Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J].Nature,2015,526(7575):660-665.

    [8]Wang Y,Gao W,Shi X,et al.Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin[J].Nature,2017,547(7661):99-103.

    [9]Galluzzi L,Vitale I,Aaronson SA,et al.Molecular mechanisms of cell death:recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018[J].Cell Death Differ,2018,25(3):486-541.

    [10]Tomar N,De RK.A brief outline of the immune system[J].Methods Mol Biol,2014,1184:3-12.

    [11]Takeuchi O,Akira S.Pattern recognition receptors and inflammation[J].Cell,2010,140(6):805-820.

    [12]He Y,Hara H,Núez G.Mechanism and Regulation of NLRP3 Inflammasome Activation[J].Trends Biochem Sci,2016, 41(12):1012-1021.

    [13]Schroder K,Tschopp J.The inflammasomes[J].Cell,2010, 140(6):821-832.

    [14]Broz P,Dixit VM.Inflammasomes:mechanism of assembly,regulation and signalling[J].Nat Rev Immunol,2016,16(7):407-420.

    [15]Shalini S,Dorstyn L,Dawar S,et al.Old,new and emerging functions of caspases[J].Cell Death Differ,2015,22(4):526-539.

    [16]Shi J,Zhao Y,Wang Y,et al.Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS[J].Nature,2014, 514(7521):187-192.

    [17]Lamkanfi M,Dixit VM.Mechanisms and functions of inflammasomes[J].Cell,2014,157(5):1013-1022.

    [18]He WT,Wan H,Hu L,et al.Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion[J].Cell Res,2015,25(12):1285-1298.

    [19]Chen X,He WT,Hu L,et al.Pyroptosis is driven by non-selective gasdermin-D pore and its morphology is different from MLKL channel-mediated necroptosis[J].Cell Res,2016, 26(9):1007-1020.

    [20]Shi J,Zhao Y,Wang K,et al.Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death[J].Nature,2015,526(7575):660-665.

    [21]Kayagaki N,Stowe IB,Lee BL,et al.Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling[J].Nature,2015,526(7575):666-671.

    [22]England H,Summersgill HR,Edye ME,et al.Release of interleukin-1α or interleukin-1β depends on mechanism of cell death[J].J Biol Chem,2014,289(23):15 942-15 950.

    [23]Man SM,Kanneganti TD.Gasdermin D:the long-awaited executioner of pyroptosis[J].Cell Res,2015,25(11):1183-1184.

    [24]Aglietti RA,Dueber EC.Recent Insights into the Molecular Mechanisms Underlying Pyroptosis and Gasdermin Family Functions[J].Trends Immunol,2017,38(4):261-271.

    [25]Feng S,F(xiàn)ox D,Man SM.Mechanisms of Gasdermin Family Members in Inflammasome Signaling and Cell Death[J].J Mol Biol,2018,430(18 Pt B):3068-3080.

    [26]Wang WJ,Chen D,Jiang MZ,et al.Downregulation of gasdermin D promotes gastric cancer proliferation by regulating cell cycle-related proteins[J].J Dig Dis,2018,19(2):74-83.

    [27]Gao J,Qiu X,Xi G,et al.Downregulation of GSDMD attenuates tumor proliferation via the intrinsic mitochondrial apoptotic pathway and inhibition of EGFR/Akt signaling and predicts a good prognosis in non-small cell lung cancer[J].Oncol Rep,2018,40(4):1971-1984.

    [28]Wang L,Li K,Lin X,et al.Metformin induces human esophageal carcinoma cell pyroptosis by targeting the miR-497/PELP1 axis[J].Cancer Lett,2019,450:22-31.

    [29]Pizato N,Luzete BC,Kiffer L,et al.Omega-3 docosahexaenoic acid induces pyroptosis cell death in triple-negative breast cancer cells[J].Sci Rep,2018,8(1):1952.

    [30]Deng BB,Jiao BP,Liu YJ,et al.BIX-01294 enhanced chemotherapy effect in gastric cancer by inducing GSDME-mediated pyroptosis[J].Cell Biol Int,2020,44(9):1890-1899.

    [31]Chen Z,Xu G,Wu D,et al.Lobaplatin induces pyroptosis through regulating cIAP1/2,Ripoptosome and ROS in nasopharyngeal carcinoma[J].Biochem Pharmacol,2020,177:114 023.

    [32]Sannino F,Sansone C,Galasso C,et al.Pseudoalteromonas haloplanktis TAC125 produces 4-hydroxybenzoic acid that induces pyroptosis in human A459 lung adenocarcinoma cells[J].Sci Rep,2018,8(1):1190.

    [33]de Sousa Moraes LF,Sun X,Peluzio M,et al.Anthocyanins/anthocyanidins and colorectal cancer:What is behind the scenes?[J].Crit Rev Food Sci Nutr,2019,59(1):59-71.

    [34]Yue E,Tuguzbaeva G,Chen X,et al.Anthocyanin is involved in the activation of pyroptosis in oral squamous cell carcinoma[J].Phytomedicine,2019,56:286-294.

    [35]Qiao L,Wu X,Zhang J,et al.α-NETA induces pyroptosis of epithelial ovarian cancer cells through the GSDMD/caspase-4 pathway[J].FASEB J,2019,33(11):12 760-12 767.

    [36]Yang X,Chen G,Yu KN,et al.Cold atmospheric plasma induces GSDME-dependent pyroptotic signaling pathway via ROS generation in tumor cells[J].Cell Death Dis,2020, 11(4):295.

    [37]Yu J,Li S,Qi J,et al.Cleavage of GSDME by caspase-3 determines lobaplatin-induced pyroptosis in colon cancer cells[J].Cell Death Dis,2019,10(3):193.

    [38]Wang Y,Yin B,Li D,et al.GSDME mediates caspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,495(1):1418-1425.

    [39]Bircan HA,Gurbuz N,Pataer A,et al.Elongation factor-2 kinase (eEF-2K) expression is associated with poor patient survival and promotes proliferation,invasion and tumor growth of lung cancer[J].Lung Cancer,2018,124:31-39.

    [40]Yu P,Wang HY,Tian M,et al.Eukaryotic elongation factor-2 kinase regulates the cross-talk between autophagy and pyroptosis in doxorubicin-treated human melanoma cells in vitro[J].Acta Pharmacol Sin,2019,40(9):1237-1244.

    (收稿日期:2020-06-22)

    猜你喜歡
    腫瘤
    《腫瘤預(yù)防與治療》2021年總目次
    與腫瘤“和平相處”——帶瘤生存
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:06
    切除“面積”中的“腫瘤”
    北京腫瘤防治聯(lián)盟(BJCA)
    北京腫瘤防治聯(lián)盟(BJCA)
    滾蛋吧!腫瘤君
    《腫瘤預(yù)防與治療》2017年總目次
    ceRNA與腫瘤
    床旁無導(dǎo)航穿刺確診巨大上縱隔腫瘤1例
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    日韩 亚洲 欧美在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品第一国产精品| 午夜激情av网站| 新久久久久国产一级毛片| 18禁国产床啪视频网站| 美女大奶头黄色视频| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 成年人免费黄色播放视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产成人精品婷婷| www日本在线高清视频| 久久精品国产亚洲av天美| 久久久久久久久久成人| 一区二区三区精品91| 多毛熟女@视频| 亚洲四区av| 十八禁高潮呻吟视频| 黄色一级大片看看| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品国产国语对白av| 中文字幕免费在线视频6| 高清视频免费观看一区二区| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久久人人人人人| 超碰97精品在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品中文字幕在线视频| 丝袜在线中文字幕| 国产深夜福利视频在线观看| 成人综合一区亚洲| 午夜免费男女啪啪视频观看| av视频免费观看在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 黄色配什么色好看| 精品一品国产午夜福利视频| 一区二区三区四区激情视频| 国产精品欧美亚洲77777| 国产一区二区在线观看av| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 午夜激情久久久久久久| 两个人看的免费小视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 黄色怎么调成土黄色| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 韩国av在线不卡| 成人二区视频| 亚洲国产日韩一区二区| 久久这里只有精品19| 国产1区2区3区精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 久久毛片免费看一区二区三区| av.在线天堂| 桃花免费在线播放| 一本大道久久a久久精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产精品久久久久久久电影| 久久人人爽人人爽人人片va| 五月天丁香电影| 一级爰片在线观看| 一级片免费观看大全| 午夜久久久在线观看| 亚洲国产色片| 97超碰精品成人国产| 亚洲精品,欧美精品| 人人澡人人妻人| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产成人av激情在线播放| 91精品三级在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲,欧美精品.| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 黄色配什么色好看| 国产有黄有色有爽视频| 国产成人精品久久久久久| 亚洲精品自拍成人| 草草在线视频免费看| 男女国产视频网站| 美女福利国产在线| 国产精品一区www在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 91成人精品电影| 高清毛片免费看| 欧美bdsm另类| 18禁国产床啪视频网站| 国产免费现黄频在线看| a级毛片在线看网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 交换朋友夫妻互换小说| 中文欧美无线码| 七月丁香在线播放| 久久久精品94久久精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 精品国产国语对白av| 成人二区视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲中文av在线| 草草在线视频免费看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 丝袜喷水一区| 久久99一区二区三区| 久久99蜜桃精品久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 免费在线观看完整版高清| 国产有黄有色有爽视频| 精品国产一区二区久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 九色亚洲精品在线播放| 丁香六月天网| 国产在线免费精品| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产欧美在线一区| 美女福利国产在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日韩视频在线欧美| 久久久久久久久久成人| 亚洲国产日韩一区二区| 免费大片黄手机在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 久久精品国产自在天天线| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 色网站视频免费| 哪个播放器可以免费观看大片| 男女高潮啪啪啪动态图| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲国产成人一精品久久久| 99re6热这里在线精品视频| av网站免费在线观看视频| 五月伊人婷婷丁香| 少妇人妻久久综合中文| 久久久久精品久久久久真实原创| 精品视频人人做人人爽| 日韩视频在线欧美| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产高清国产精品国产三级| 99久久精品国产国产毛片| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲国产精品999| 天天操日日干夜夜撸| 少妇的丰满在线观看| 精品少妇内射三级| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产成人午夜福利电影在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日本wwww免费看| 又大又黄又爽视频免费| 色94色欧美一区二区| 国产精品一区二区在线观看99| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 日本午夜av视频| 极品人妻少妇av视频| 国精品久久久久久国模美| 久久久精品区二区三区| 午夜福利乱码中文字幕| 香蕉丝袜av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 人妻少妇偷人精品九色| 老女人水多毛片| 久久久久久久久久人人人人人人| 免费在线观看黄色视频的| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品99久久99久久久不卡 | 99热网站在线观看| 曰老女人黄片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 精品国产一区二区三区四区第35| 男女无遮挡免费网站观看| 日韩欧美精品免费久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 自线自在国产av| 亚洲精品一二三| 成人亚洲欧美一区二区av| 91aial.com中文字幕在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 国内精品宾馆在线| 老女人水多毛片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 男女午夜视频在线观看 | 99久国产av精品国产电影| 免费在线观看完整版高清| 亚洲综合色惰| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品人妻久久久久久| 黄色一级大片看看| 精品一区二区三区视频在线| 欧美3d第一页| 亚洲成人一二三区av| 美女中出高潮动态图| 熟女电影av网| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品久久久精品久久久| 伊人久久国产一区二区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产精品久久久久久久电影| 久久国产精品大桥未久av| 婷婷色麻豆天堂久久| 黑人欧美特级aaaaaa片| 在线免费观看不下载黄p国产| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产黄频视频在线观看| 黄片播放在线免费| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 免费看光身美女| 婷婷色综合大香蕉| 国产av国产精品国产| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产又爽黄色视频| 国产一区二区激情短视频 | 久久久久精品人妻al黑| 免费在线观看黄色视频的| 黄片播放在线免费| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 91精品国产国语对白视频| 999精品在线视频| 久久鲁丝午夜福利片| 一区二区av电影网| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产高清三级在线| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲国产欧美在线一区| 97人妻天天添夜夜摸| 人妻 亚洲 视频| 国产精品国产三级专区第一集| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲图色成人| 边亲边吃奶的免费视频| 国产精品欧美亚洲77777| 精品酒店卫生间| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国国产精品蜜臀av免费| 国产亚洲一区二区精品| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲综合色惰| 一本久久精品| 日韩电影二区| 日韩人妻精品一区2区三区| av天堂久久9| 免费看av在线观看网站| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 桃花免费在线播放| 久久久久精品性色| 宅男免费午夜| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产av精品麻豆| 97在线视频观看| 国产日韩欧美视频二区| 欧美激情 高清一区二区三区| 男女免费视频国产| 成人综合一区亚洲| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲美女黄色视频免费看| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲人与动物交配视频| 青春草亚洲视频在线观看| 水蜜桃什么品种好| 国产毛片在线视频| 美女国产视频在线观看| 下体分泌物呈黄色| 久久久欧美国产精品| 2022亚洲国产成人精品| 午夜久久久在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 久久这里有精品视频免费| 男女边摸边吃奶| 两个人看的免费小视频| 亚洲av综合色区一区| 国产成人精品一,二区| 国产精品无大码| 国产精品久久久久成人av| 女人久久www免费人成看片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精品美女久久av网站| 美女国产视频在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 黑丝袜美女国产一区| 青青草视频在线视频观看| 精品人妻在线不人妻| 亚洲精品色激情综合| 丝瓜视频免费看黄片| 午夜av观看不卡| 97精品久久久久久久久久精品| 国产有黄有色有爽视频| 美国免费a级毛片| 精品酒店卫生间| 久久综合国产亚洲精品| 精品一区二区三卡| 亚洲国产欧美在线一区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲av成人精品一二三区| 黄色 视频免费看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 免费日韩欧美在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品不卡视频一区二区| 国产片内射在线| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品久久久久久电影网| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 视频区图区小说| 在线观看www视频免费| 久久免费观看电影| 欧美日韩av久久| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 最近手机中文字幕大全| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲综合精品二区| 黑丝袜美女国产一区| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产在线免费精品| 国产免费视频播放在线视频| 成人免费观看视频高清| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | videos熟女内射| 亚洲欧洲国产日韩| 18禁动态无遮挡网站| 久久久亚洲精品成人影院| 日韩成人av中文字幕在线观看| 少妇熟女欧美另类| 久久人人爽人人片av| 成人免费观看视频高清| www.色视频.com| a 毛片基地| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 国产免费又黄又爽又色| 亚洲一码二码三码区别大吗| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产成人aa在线观看| 捣出白浆h1v1| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 97人妻天天添夜夜摸| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产精品免费大片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产视频首页在线观看| 色5月婷婷丁香| 有码 亚洲区| 免费少妇av软件| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 国产男女内射视频| 秋霞伦理黄片| 久久ye,这里只有精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 夫妻午夜视频| a级片在线免费高清观看视频| 免费av中文字幕在线| 青春草视频在线免费观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 最近最新中文字幕免费大全7| 丁香六月天网| 亚洲av福利一区| 少妇精品久久久久久久| 日韩av免费高清视频| 在线观看一区二区三区激情| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产xxxxx性猛交| 久久久久视频综合| 成人综合一区亚洲| av一本久久久久| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 日韩成人伦理影院| 国产成人av激情在线播放| 91精品三级在线观看| 久久久久久久精品精品| 久久久久久久久久久免费av| 美女内射精品一级片tv| 99视频精品全部免费 在线| 日韩免费高清中文字幕av| 最近中文字幕2019免费版| 久久精品国产综合久久久 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 这个男人来自地球电影免费观看 | 又黄又粗又硬又大视频| 制服丝袜香蕉在线| 美女国产高潮福利片在线看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 中文天堂在线官网| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产极品天堂在线| 18禁动态无遮挡网站| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲少妇的诱惑av| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品国产露脸久久av麻豆| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品美女久久av网站| 国产高清国产精品国产三级| 国产色婷婷99| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久精品久久久久久久性| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 搡老乐熟女国产| 亚洲少妇的诱惑av| 国产黄频视频在线观看| 国产精品久久久久成人av| 看免费成人av毛片| 亚洲综合色网址| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲一区二区三区欧美精品| 丰满少妇做爰视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 精品久久蜜臀av无| 三上悠亚av全集在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 91精品伊人久久大香线蕉| 少妇的逼水好多| 亚洲综合色惰| 麻豆乱淫一区二区| 永久网站在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产精品 国内视频| 久久人人爽人人片av| 波多野结衣一区麻豆| 丝瓜视频免费看黄片| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产福利在线免费观看视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 免费在线观看完整版高清| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 内地一区二区视频在线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日本欧美国产在线视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 高清不卡的av网站| 乱人伦中国视频| 国产永久视频网站| 丰满少妇做爰视频| 五月开心婷婷网| 久久99热这里只频精品6学生| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲内射少妇av| 中国美白少妇内射xxxbb| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日韩一区二区视频免费看| 大码成人一级视频| 新久久久久国产一级毛片| 99热国产这里只有精品6| 亚洲国产成人一精品久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久久久精品性色| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲四区av| 90打野战视频偷拍视频| 欧美性感艳星| 两个人免费观看高清视频| 日日撸夜夜添| 18禁观看日本| 日韩中字成人| 国产精品久久久久久久久免| 国产一区二区三区av在线| 国内精品宾馆在线| 免费高清在线观看日韩| 一区二区三区四区激情视频| 免费看不卡的av| 国产国语露脸激情在线看| 18禁动态无遮挡网站| 制服诱惑二区| 天堂俺去俺来也www色官网| 视频在线观看一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美3d第一页| 亚洲精品乱久久久久久| 国产成人午夜福利电影在线观看| 91精品国产国语对白视频| 国产免费福利视频在线观看| 欧美3d第一页| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 国产视频首页在线观看| 色94色欧美一区二区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 大香蕉久久成人网| videos熟女内射| 精品一区在线观看国产| 国产成人精品在线电影| 亚洲人与动物交配视频| 少妇人妻 视频| 成年动漫av网址| 人人澡人人妻人| 99视频精品全部免费 在线| 久久精品夜色国产| 草草在线视频免费看| 午夜免费观看性视频| 高清不卡的av网站| 国产福利在线免费观看视频| 国产精品久久久久久久久免| 国产男人的电影天堂91| 伦精品一区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 成人手机av| 丝袜喷水一区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲av成人精品一二三区| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产日韩欧美亚洲二区| 99香蕉大伊视频| 精品福利永久在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 少妇精品久久久久久久| 中文天堂在线官网| 亚洲av免费高清在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 少妇高潮的动态图| 一本久久精品| 亚洲欧美精品自产自拍| 热99国产精品久久久久久7| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 9191精品国产免费久久| 久久99一区二区三区| 水蜜桃什么品种好| 大话2 男鬼变身卡| 下体分泌物呈黄色| 一级,二级,三级黄色视频| 97人妻天天添夜夜摸| 在线观看免费日韩欧美大片| 18禁动态无遮挡网站| www.色视频.com| 国产成人精品一,二区| 亚洲综合色网址| 国产精品人妻久久久久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| 五月开心婷婷网| 午夜福利影视在线免费观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 水蜜桃什么品种好| 国产精品无大码| 亚洲图色成人| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲丝袜综合中文字幕| 精品第一国产精品| 日本黄色日本黄色录像| 午夜91福利影院| 国产免费福利视频在线观看| 午夜激情av网站| 大片电影免费在线观看免费| 新久久久久国产一级毛片| 一本色道久久久久久精品综合| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 91成人精品电影| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 精品一区二区三卡| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | av网站免费在线观看视频| 曰老女人黄片| 欧美日韩成人在线一区二区| 妹子高潮喷水视频| 日本色播在线视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av片东京热男人的天堂| 丁香六月天网| 精品久久久久久电影网| 精品亚洲成国产av| 日韩中文字幕视频在线看片| 夜夜爽夜夜爽视频| 激情五月婷婷亚洲| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | av在线观看视频网站免费| 另类精品久久| 日本vs欧美在线观看视频| 国产日韩欧美在线精品| 日本色播在线视频| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 日本午夜av视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 有码 亚洲区| 日韩在线高清观看一区二区三区| xxxhd国产人妻xxx| 看十八女毛片水多多多| 精品国产国语对白av| 国产成人精品无人区| 亚洲五月色婷婷综合| 少妇被粗大猛烈的视频| 伊人久久国产一区二区| 国产亚洲欧美精品永久| 赤兔流量卡办理| 亚洲色图综合在线观看| 九九在线视频观看精品| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 一级片'在线观看视频| 90打野战视频偷拍视频|