早產兒宮外生長受限研究進展

孟涵燕綜述 吳明遠審校

浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院新生兒科（浙江杭州 310006）

宮外生長受限（extrauterine growth retardation，EUGR）是早產兒中常見且嚴重的臨床問題。相比于足月兒，早產兒組織器官發(fā)育不成熟，易合并各種早產相關疾病，常存在營養(yǎng)供應不足或攝入障礙等問題，易發(fā)生EUGR[1-2]。EUGR不但影響患兒近期生長發(fā)育和疾病轉歸，還會對機體及各器官功能產生長期乃至終生的影響[3]。臨床研究表明，EUGR 主要由早產兒生后早期蛋白質和能量供應不足所致，如何提供足量的營養(yǎng)促進早產兒適度生長，既保證良好的體格和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，又避免過快生長，降低遠期代謝性綜合征發(fā)病風險，仍然面臨重大挑戰(zhàn)。

1 早產兒宮外生長評估及理想生長模式

臨床上有多種方法評估早產兒的宮外生長，如計算生長速度、繪制生長曲線等，其中最常用的是計算生長速度，但計算方法缺乏統(tǒng)一標準。2013 年Fenton等[4]對1 543 項研究進行系統(tǒng)評價，其中373 項計算早產兒的生長速度（計算體質量、頭圍、身長的增長速度分別占95%、51%和48%）。計算體質量增長速度最常見的方法是計算g·kg-1·d-1（占40%），其次是g/d（占32%），另有29%計算體質量相對于宮內或宮外生長曲線的Z 評分變化。但有研究指出，早產兒體質量增加并不能作為營養(yǎng)狀況良好的最佳衡量指標，因其忽略了身體本身的組成以及細胞、組織和器官的發(fā)育和功能[5]。

用于評估早產兒生長速度的生長曲線種類繁多，如Fenton 生長曲線、個性化胎兒生長標準、Intergrowth-21st生長曲線、2015中國新生兒協(xié)作網(wǎng)新生兒生長曲線等，但是無論哪種生長曲線，均為基于基礎人群的參考值而非生長標準。由于不同生長曲線制定所采用的基礎人群不同，同一百分位代表的意義也不盡一致，缺乏可比性。不同國家或地區(qū)的新生兒生長曲線標準存在差異，這種差異是由于人種不同所致還是研究本身的誤差所致尚不清楚，不同國家或地區(qū)應采用各自標準還是統(tǒng)一標準仍存在爭議。

早產兒理想的生長模式是可以充分發(fā)揮其生長潛力，包括體格（如體質量、身長、頭圍等）勻稱生長、血液及生化指標正常、近遠期功能發(fā)育良好等[6]。美國兒科學會（American Academy of Pediatrics，AAP）指出，早產兒的目標生長速度應該接近于同胎齡健康胎兒在宮內的生長速度，并達到相似的身體成分和功能狀態(tài)[7]。然而，目前沒有足夠可靠的數(shù)據(jù)來準確計算胎兒在整個妊娠期的生長速度，宮內胎兒的身體成分和功能狀態(tài)也難以得到準確的評估，且早產兒受到父母遺傳基因、宮內外環(huán)境變化（如營養(yǎng)供給方式、生理性體質量下降等）的影響，能否將群體的宮內生長模式作為每個早產兒個體的理想生長目標尚有待研究。

2 EUGR的定義

嚴格而言，自出生之日起，排除生理性體質量下降因素后的體質量百分位數(shù)的異常降低都應考慮一定程度的EUGR。不同研究對EUGR 的定義不統(tǒng)一，主要體現(xiàn)在評價時間、評價項目以及評價標準的不同。評價時間通常選擇出院時，但也有研究選擇生后28天、校正胎齡36周、校正胎齡40周或出院后3天[8]。評價項目主要為體質量，但頭圍和身長通常也被納入考慮范圍。評價標準多采用生長參數(shù)低于同胎齡同性別胎兒正常生長曲線的第10百分位（P10），若低于P3則為嚴重生長受限[9]。由于目前有多種生長曲線標準，采用不同的標準也會影響EUGR的診斷[10]。近年來越來越多的研究推薦采用Z評分來評價早產兒宮外生長狀況，其意義和百分位數(shù)法相似，通常將Z評分<-1.28定義為小于胎齡或EUGR[11-12]。這種方法的優(yōu)點是更有助于動態(tài)觀察，也方便不同樣本間的分析比較。

上述EUGR 的定義簡單、統(tǒng)計方便，但由于早產兒出生時生長參數(shù)分布范圍大，武斷地采用某一時點的生長參數(shù)百分位數(shù)

3 EUGR的高危因素

大量研究表明，出生胎齡小、出生體質量低、宮內生長受限、住院時間長、喂養(yǎng)不耐受、感染、早產相關并發(fā)癥等均是導致EUGR的高危因素，而其中低胎齡和低體質量是最重要的影響因素[13]。出生體質量越低、胎齡越小的早產兒，其發(fā)育越不成熟，營養(yǎng)儲備越不足，且常因合并早產相關疾病而限制營養(yǎng)攝入，易出現(xiàn)代謝負平衡狀態(tài)[9]。有研究測定64 例胎齡<32周早產兒在生后第1、7、14、28天時的24小時尿液尿素氮水平并計算其氮平衡狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)所有早產兒在住院期間均處于負氮平衡狀態(tài)，而EUGR患兒負氮平衡更為嚴重[5]。

宮內生長受限已被證實是EUGR 的獨立危險因素。小于胎齡兒在出生時即存在生長受限，出生后還會經(jīng)歷生理性體質量下降過程，若同時合并營養(yǎng)攝入不足，無疑將加劇EUGR的程度。另外，若按g/(kg·d)計算體質量增長速度，體質量越小者增速要求越高，對于小于胎齡兒，即使體質量增長速度達到公認的推薦要求，仍有可能發(fā)生或者加劇EUGR[14]。

膽汁淤積癥也是引起EUGR的重要原因。在早產兒中，膽汁淤積最常見的原因是早產合并感染、長時間禁食及腸外營養(yǎng)使用。膽汁淤積一方面影響肝細胞代謝，使各種生長因子合成分泌減少，影響生長發(fā)育；另一方面也可直接影響營養(yǎng)物質的消化吸收和代謝，造成EUGR[15]。EUGR 患兒消化功能減弱，靜脈營養(yǎng)使用時間延長，反過來又可能加重膽汁淤積，形成惡性循環(huán)。再者，與膽汁淤積發(fā)生發(fā)展相關的感染和損傷會大大增加早產兒的耗能，可能增加其發(fā)生呼吸暫停、代謝性酸中毒等的風險，從而影響生長發(fā)育[8]。

引起EUGR的高危因素多種多樣，這更要求每一位新生兒科醫(yī)師具體問題具體分析，根據(jù)每個患兒的目標營養(yǎng)需求，通過腸內和腸外營養(yǎng)的協(xié)調，不但滿足其每日的營養(yǎng)需求，還要逐步補充累積的營養(yǎng)缺失，將EUGR的程度降到最小。

4 EUGR的不良后果

4.1 EUGR與心血管疾病

出生后早期是決定人體器官功能和長期代謝狀態(tài)的關鍵發(fā)育時期，成年期心血管疾病可能起源于發(fā)育關鍵期的不良事件，如EUGR[16-17]。有EUGR 史的青春期前兒童的收縮壓和舒張壓均有升高，這說明EUGR與遠期心血管疾病有高度相關性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，EUGR 可能通過組蛋白修飾和DNA 甲基化等表觀遺傳機制調控各種生長關鍵因子、血管張力調節(jié)因子等的表達，進而導致器官結構和功能發(fā)生可持續(xù)的適應性變化，最終導致心血管疾病發(fā)生[19]，但其具體機制尚不十分清楚，需進一步研究來闡明。

4.2 追趕性生長與代謝性疾病

適當?shù)淖汾s性生長有助于EUGR患兒回歸正常生長軌跡，但過快的生長可能會造成脂肪堆積、胰島素抵抗、2型糖尿病等遠期代謝性疾病的發(fā)生[17]。早產兒出生后體質量增長過快可導致其青春期時身體成分及代謝指標異常，如更高的脂肪含量、更高的空腹胰島素水平、更低的胰島素敏感性等[20]。研究發(fā)現(xiàn)，追趕性生長可能與表觀遺傳修飾調控基因表達有關，DNA高甲基化通過增加胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）的表達來促進追趕性生長，并導致代謝環(huán)境的改變[9]。超重或肥胖兒童的IGF-2 DNA 甲基化程度明顯高于正常體質量兒童，且EUGR早產兒DNA甲基化水平明顯升高[21]。目前多數(shù)學者認為，防止EUGR將有效避免追趕性生長，從而防止相關代謝性疾病的發(fā)生。因此，正確認識追趕性生長的利弊，對指導不同生長類型新生兒的喂養(yǎng)策略具有重要意義。

4.3 EUGR與長期生長發(fā)育缺陷

發(fā)育關鍵時期的營養(yǎng)失衡和生長受限對早產兒長期發(fā)育有不利影響，可能減少骨質蓄積，增加未來發(fā)生骨質疏松的風險[22]。EUGR 患兒的骨密度和骨礦物質含量均低于非EUGR患兒[23]，EUGR可能是導致6 歲左右兒童身材矮小和瘦弱的重要因素[24]。因此，出生后適當?shù)纳L和營養(yǎng)管理對未來生長發(fā)育十分重要，通過加強早產兒生后早期營養(yǎng)管理以避免EUGR，或許可以在一定程度上增強骨礦物質聚集，對骨礦化產生最有益和持久的影響。

4.4 EUGR與腸道菌群失調

研究發(fā)現(xiàn)，EUGR和非EUGR患兒在腸道菌群分布和種類上存在明顯差異，這表明腸道菌群和EUGR之間可能存在著某種聯(lián)系，但尚不清楚這種微生物差異與EUGR之間的因果關系[25-26]。已有研究表明，新生兒初期腸道菌群失調可能會通過影響各種抗原的識別而影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，引起新生兒自身免疫性疾病和過敏性疾病[27]。然而，導致EUGR患兒腸道菌群變化的原因尚不清楚，對于腸道菌群組成與早產兒宮外生長之間的關系仍知之甚少，可能是由于不同喂養(yǎng)方式或住院期間使用抗生素所致，也可能是由于EUGR 患兒自身免疫功能低下或代謝功能降低所致。此外，EUGR 患兒住院時間較長，可能會受到重癥監(jiān)護病房的環(huán)境、早產兒營養(yǎng)管理及護理模式的影響，形成獨特的新生兒重癥監(jiān)護病房菌群[28]。因此，更好地了解腸道菌群與EUGR之間的關系對改善早產兒健康具有重要意義。

綜上，盡管目前早期積極營養(yǎng)在一定程度上降低了EUGR的發(fā)生率，但臨床上仍存在很多關于EUGR的懸而未決的問題和爭議，如EUGR的統(tǒng)一診斷標準、早產兒的理想生長模式、評估宮外生長的最佳方法以及支持早產兒宮外生長的最佳方式等。適度的追趕性生長可以有效改善早產兒生長發(fā)育，緩解EUGR程度。早期積極營養(yǎng)需要全面考慮胎齡、出生體質量、早產相關并發(fā)癥、喂養(yǎng)耐受等的綜合影響，既要滿足正常生長和追趕性生長兩方面的需求，又要避免過度喂養(yǎng)，以免造成過快的生長及遠期代謝綜合征的發(fā)生。因此，對EUGR更深入的研究有助于提高早產兒管理水平，進一步降低早產兒EUGR 的發(fā)生率，改善早產兒的遠期預后。