中藥在艾滋病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

趙明亮 田仁榮 鄭永唐

摘要：艾滋病（Acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的慢性傳染病。目前還沒(méi)有徹底治愈的藥物和治療方法，也沒(méi)有疫苗研制成功。雖然高效抗轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly active anti-retroviral therapy，HAART）在艾滋病的治療過(guò)程中發(fā)揮了良好的療效，但其也存在相關(guān)耐藥性以及機(jī)體不良反應(yīng)等問(wèn)題。近年來(lái)，中藥在艾滋病治療中逐漸引入，臨床研究結(jié)果顯示其在顯著改善患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)程以及藥物毒副作用小等方面具有一定優(yōu)勢(shì)，而且中藥價(jià)格較低廉，可辨別病癥對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療。未來(lái)隨著中藥單獨(dú)治療、中西藥結(jié)合治療的研究體系、治療方案、療效評(píng)價(jià)體系的不斷完善，將會(huì)使更多的艾滋病患者受益，同時(shí)有機(jī)會(huì)將艾滋病控制為慢性疾病。綜述了近年來(lái)中藥在基礎(chǔ)研究和臨床研究的應(yīng)用進(jìn)展?fàn)顩r。

關(guān)鍵詞：中藥;艾滋病;治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R512.91

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2020）10-0074-06

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired immune deficiency syndrome，AIDS），又稱(chēng)艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)被逐漸破壞，抵抗力下降，并導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，最終導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重傳染性疾病[1-3]。2019年底我國(guó)部分省市艾滋病疫情匯總顯示，現(xiàn)存活艾滋病病毒感染者和病人約為92.5萬(wàn)例，其中廣東、廣西、云南、重慶、貴州分別為6.6、8.6、11.17、4.8和4.3萬(wàn)例，其它省市均呈低流行態(tài)勢(shì)，傳播方式多為性傳播，其中男男性行為為主要傳播方式[4]。艾滋病已成為危害公共衛(wèi)生及社會(huì)穩(wěn)定的重大問(wèn)題，目前我國(guó)艾滋病的傳播與流行逐漸由高危人群向一般人群蔓延[5]，所以艾滋病的預(yù)防診斷與治療形勢(shì)依然嚴(yán)峻，迫切需要尋找能徹底治愈及控制疾病的方法。我國(guó)傳統(tǒng)中藥具有悠久的歷史，傳統(tǒng)中草藥種類(lèi)豐富。長(zhǎng)期臨床實(shí)踐表明，運(yùn)用中藥在AIDS治療中可與西藥互補(bǔ)，延長(zhǎng)患者生命周期，提高生存質(zhì)量，減輕藥物毒副作用，豐富治療手段[6]。

1 中醫(yī)治療AIDS理論依據(jù)

中醫(yī)古籍中也沒(méi)有對(duì)艾滋病的相關(guān)記載。中醫(yī)專(zhuān)家圍繞艾滋病的致病因素，發(fā)病機(jī)制，臨床癥狀，結(jié)合中醫(yī)理論對(duì)艾滋病進(jìn)行施治。其中中醫(yī)理論包括：（1）《黃帝內(nèi)經(jīng)》—“虛邪入客于骨而不發(fā)于外……經(jīng)氣結(jié)代者矣”;（2）《傷寒論》—“中而即病者，名傷寒;不即病者，寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭。料淖優(yōu)槭畈　盵7];（3）《靈樞·本臟》—“脾堅(jiān)則臟安難傷”[8];（4）《素問(wèn)·生氣通天論》—“陰者藏精而起亟也，陽(yáng)者衛(wèi)外而為固也”[9]。總體概括為艾滋病病毒侵襲機(jī)體造成正氣虛弱、元?dú)鈸p耗，致使免疫系統(tǒng)受損，逐漸發(fā)展為艾滋病。

2 AIDS中醫(yī)治療基礎(chǔ)研究

2.1 中藥抗病毒作用 中藥中含有生物堿、酚類(lèi)、多糖、黃酮類(lèi)、木脂素類(lèi)、酯類(lèi)等活性成分，可靶向抑制HIV-1病毒逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶，從而在HIV-1病毒復(fù)制的多個(gè)階段發(fā)揮作用。由于中藥較少產(chǎn)生耐藥，抗病毒譜廣等優(yōu)點(diǎn)逐漸成為近年來(lái)開(kāi)發(fā)抗病毒活性藥物的研究熱點(diǎn)[10]。見(jiàn)表1。

2.1.1 中藥提取物 體外研究中藥抗HIV-1活性提取物能夠明確藥物有效活性成分、作用機(jī)制以及細(xì)胞毒性，為中藥快速運(yùn)用于臨床提供數(shù)據(jù)支撐和理論基礎(chǔ)。崔雪青等[19]研究發(fā)現(xiàn)，思茅松松塔提取物SMS-E和SMS-F具有很好的抗HIV-1活性，其中SMS-1作用于HIV-1進(jìn)入融合階段，但對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞的HIV-1沒(méi)有抑制作用。李春艷等[20]發(fā)現(xiàn)云南松松塔提取物C、D、F均有體外抗HIV-1活性。朱瑩等[21]對(duì)野生冬蟲(chóng)夏草水提物采用CCK-8實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞毒性等實(shí)驗(yàn)方法證明蟲(chóng)草水提物具有顯著的體外抗HIV-1活性，其作用機(jī)制可能與抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和Vif蛋白有關(guān)。黃寧等[22]對(duì)普洱茶提取物YYP-31研究發(fā)現(xiàn)，YYP-31能阻止正常細(xì)胞C8166與HIV-1慢性感染細(xì)胞H9/HIV-1ⅢB之間的融合，同時(shí)與AZT聯(lián)合用藥具有顯著的抗HIV作用。蔣建東等[23]發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素在傳代T淋巴細(xì)胞MT-4、H9和CEM等多種細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)內(nèi)具有抗HIV-1的作用，在體外對(duì)HIV-1的3個(gè)關(guān)鍵復(fù)制酶RT、IN和PR均無(wú)抑制作用。由于中藥活性成分種類(lèi)復(fù)雜，抑制病毒機(jī)制存在差異，藥物作用靶點(diǎn)不確定，對(duì)于具有抗HIV-1活性的中藥提取物還需要進(jìn)一步研究。

2.1.2 中藥復(fù)方 中醫(yī)根據(jù)病因癥候選擇多味中藥組合的復(fù)方制劑對(duì)特定疾病進(jìn)行診治，可以增強(qiáng)藥力，擴(kuò)大治療范圍，控制藥物毒副作用，協(xié)調(diào)單味中藥在復(fù)方中的作用。針對(duì)艾滋病的發(fā)病癥狀及臨床癥候，馬秀蘭等對(duì)太芪培元顆粒的體外抗HIV-1活性進(jìn)行了研究，盡管其在臨床上可改善患者體征，但體外抗HIV-1活性較弱[24]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)魚(yú)芩解毒丸體外抗HIV-1活性較好，但臨床結(jié)果未知[25]。唐草片[26]、復(fù)方三黃膠囊[27]等也具有臨床上的抗病毒作用。中藥復(fù)方相對(duì)于單味中藥其化學(xué)成分更為復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，藥物之間的相互作用難以闡明，無(wú)法明確評(píng)價(jià)中藥復(fù)方的治療效果。

2.2 HIV中藥藥效學(xué)評(píng)價(jià) 唐草片是國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）唯一批準(zhǔn)用于治療HIV的中藥復(fù)方制劑，張麗君等[28]在大鼠體內(nèi)評(píng)價(jià)了唐草片與依非韋侖（EFV）的藥動(dòng)學(xué)影響，研究發(fā)現(xiàn)依非韋倫與唐草片合用會(huì)降低血藥濃度，需在服用EFV 60min后服用唐草片。孫濤等[29]在臨床上也驗(yàn)證了這一結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HIV患者在服用洛匹那韋（LPV）2h后服用唐草片，則對(duì)LPV的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。研究表明在中西藥合用時(shí)需考慮兩者的藥動(dòng)學(xué)，否則會(huì)影響治療效果。

3 AIDS中藥治療臨床研究

艾滋病發(fā)病期間不僅伴隨著CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的快速減少，還會(huì)造成機(jī)體免疫系統(tǒng)的逐漸崩潰，隨之會(huì)出現(xiàn)各種真菌、細(xì)菌及病毒感染，從而加重患者的病情甚至導(dǎo)致死亡。針對(duì)艾滋病發(fā)病期的一系列臨床癥狀，中藥治療可減緩CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低速度，修復(fù)免疫系統(tǒng)損傷，減輕艾滋病患者的并發(fā)癥，以提高臨床治療效果，達(dá)到減輕病癥的目的。

3.1 免疫調(diào)節(jié) 中藥含有多種活性成分，具有抗炎癥，調(diào)節(jié)免疫[30]，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[31]，改善免疫系統(tǒng)[32]，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞等功能[33]，進(jìn)而提高機(jī)體免疫力，抑制疾病的發(fā)生和發(fā)展。張國(guó)平等[34]研究發(fā)現(xiàn)益愛(ài)康膠囊可顯著增加感染者CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)，延緩病毒在CD4+ T細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并促進(jìn)T細(xì)胞增殖，減緩疾病進(jìn)程。李偉華等[35]對(duì)健脾益腎中藥的研究發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)艾滋病患者HIV特異性T細(xì)胞免疫功能，改善患者臨床癥狀。姬群英[36]運(yùn)用滋腎活血解毒法治療AIDS患者能有效改善體征，抑制病毒復(fù)制，提高機(jī)體免疫功能，并有助于調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體活性氧（ROS）和NF-κB水平。

3.2 治療機(jī)會(huì)性感染 機(jī)會(huì)性感染是HIV病毒感染的顯著癥狀，可加快疾病進(jìn)程而導(dǎo)致死亡[37]。AIDS患者可能出現(xiàn)的各種機(jī)會(huì)性感染，會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量、醫(yī)療費(fèi)用和生存質(zhì)量產(chǎn)生極大的負(fù)面影響[38-39]。針對(duì)機(jī)會(huì)性感染具有多發(fā)性、復(fù)雜性和難治性等特征，中藥對(duì)癥治療具有較好的療效和優(yōu)勢(shì)，能明顯改善患者體征和生存質(zhì)量。

3.2.1 發(fā)熱 發(fā)熱是艾滋病患者常見(jiàn)的癥狀之一，主要特點(diǎn)為長(zhǎng)期反復(fù)持續(xù)的發(fā)熱，70%的發(fā)熱與艾滋病合并的機(jī)會(huì)性感染有關(guān)，同時(shí)伴隨著各種細(xì)菌和病毒感染。范瓊等[40]通過(guò)對(duì)40例艾滋病發(fā)熱患者采用補(bǔ)中益氣湯治療的研究發(fā)現(xiàn)，該療法對(duì)發(fā)熱的療效較好，副作用小，患者依從性好。程國(guó)金等[41]也在臨床案例中驗(yàn)證了中藥制劑顯著的退熱作用，為治療艾滋病發(fā)熱提供了臨床依據(jù)。

3.2.2 腹瀉 腹瀉在HIV-1陽(yáng)性個(gè)體中很常見(jiàn)，由寄生蟲(chóng)引起的腹瀉在HIV病毒失控和CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的人群中更為常見(jiàn)[42]。由細(xì)菌引起的HIV病毒相關(guān)腹瀉可造成患者體重減輕，機(jī)體消耗嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致死亡。董少群[43]在臨床使用瀉痢康膠囊治療艾滋病慢性腹瀉患者的有效率為100%（P<0.05），治療效果顯著。李卓等[44]對(duì)健脾止瀉方的臨床研究也證明了中藥治療艾滋病腹瀉具有較好的療效，顯著改善患者的臨床癥狀。

3.2.3 皮膚損害 HIV感染者的免疫系統(tǒng)遭到破壞后，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些皮膚疾病，常見(jiàn)的有皮疹、蕁麻疹、帶狀皰疹、水痘和皮膚瘙癢等，造成患者的生活質(zhì)量下降。常見(jiàn)的皮疹是因?yàn)闄C(jī)體免疫力下降，造成真菌感染引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)[45]。羅春艷等[46]采用參靈扶正膠囊配合穴位敷貼治療蕁麻疹可顯著改善患者的臨床癥狀。針對(duì)皮膚損害的多項(xiàng)中西藥結(jié)合治療研究均證明聯(lián)合用藥結(jié)果明顯好于西藥治療效果[47-49]。

3.2.4 肺部感染 肺部疾病也是HIV感染者高發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。與HIV相關(guān)的肺損傷疾病，包括肺部和全身炎癥途徑的改變、病毒在肺中的持久性、煙霧暴露附加的氧化應(yīng)激、微生物移位以及肺和腸道微生物群落改變等[50]。馬秀霞等[51]的研究結(jié)果表明，清肺培元微丸對(duì)艾滋病患者的肺部感染有一定的輔助治療效果，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響[52]。提示了中藥治療臨床HIV肺部感染的可行性。

3.2.5 口腔病變 口腔念珠菌病與HIV感染密切相關(guān)，特別是口腔念珠菌病和毛狀白斑，已被認(rèn)為是具有很強(qiáng)診斷HIV和疾病預(yù)后的價(jià)值。一些CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)>500/mL和病毒載量低于檢測(cè)下限的患者存在口腔病變[53]?？赘葘?duì)艾滋病患者口腔念珠菌病運(yùn)用消糜顆粒進(jìn)行治療，療效顯著且病情復(fù)發(fā)率低[54]。許多與HIV感染相關(guān)的口腔病變多發(fā)生在疾病早期，及早發(fā)現(xiàn)及早進(jìn)行診斷和治療。

3.3 中西藥聯(lián)合治療 雖然HAART治療可以顯著控制HIV-1病毒復(fù)制，但HAART治療伴隨的不良副作用會(huì)導(dǎo)致艾滋病患者出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥，如癡呆、神經(jīng)性疾病和各種心理疾病[55]。由于HIV-1病毒感染細(xì)胞會(huì)消耗大量能量，而HAART治療造成不良副作用會(huì)加劇了艾滋病患者的代謝失衡[56]。而中藥對(duì)艾滋病的干預(yù)可降低HAART治療產(chǎn)生的不良副作用，提高患者CD4+ T細(xì)胞數(shù)量。

3.3.1 降低耐藥 HIV病毒極易發(fā)生基因突變，導(dǎo)致藥物作用靶點(diǎn)的生化功能或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)發(fā)生改變，使藥物對(duì)病毒失去敏感性或敏感性降低，從而影響治療效果[57]。中藥在其他干預(yù)耐藥的實(shí)踐中有顯著效果，董繼鵬等研究發(fā)現(xiàn)艾克清膠囊可提高HAART對(duì)病毒的抑制功能，降低HAART耐藥，免疫學(xué)指標(biāo)較高時(shí)干預(yù)效果更好[58]。同時(shí)艾康顆粒干預(yù)HIV耐藥研究表明可以穩(wěn)定提高患者免疫功能，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)[59]。

3.3.2 減輕HAART不良反應(yīng) HAART治療會(huì)對(duì)患者造成一系列不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有肝損傷、皮疹、消化道不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常、周?chē)窠?jīng)病變和脂代謝異常等[60]。中藥可通過(guò)益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)、疏肝利膽等改善HAART的不良反應(yīng)，采用中醫(yī)干預(yù)HAART的肝損傷療效較好，肝功能恢復(fù)明顯，且對(duì)抗病毒治療無(wú)影響[61]。陳黃湯[62]可降低HAART繼發(fā)性高乳酸血癥的血乳酸水平，對(duì)患者周?chē)窠?jīng)病變也有一定作用[63]。

3.3.3 促進(jìn)HAART療效 HAART治療可較長(zhǎng)時(shí)間將血漿病毒載量控制在檢測(cè)線(xiàn)以下，但仍有30%左右的患者，免疫功能重建不全。中藥聯(lián)合HAART能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)HAART的治療效果。免疫2號(hào)顆粒聯(lián)合HAART對(duì)免疫重建不全患者可上調(diào)TLR1（Toll樣受體-1）、TLR9、IL-2的表達(dá)[64-65]，芪靈湯聯(lián)合HAART可通過(guò)降低PD-1表達(dá)，改善Th17/Treg細(xì)胞免疫平衡[66-67]，貞芪扶正膠囊聯(lián)合治療可改善患者的免疫平衡，延緩HIV疾病進(jìn)展[68]。

3.4 其它治療 中醫(yī)治療形式多樣，根據(jù)辨證論治原則，可使用中藥、針灸、推拿、按摩、拔罐、食療等多種治療手段，使人體達(dá)到陰陽(yáng)調(diào)和而康復(fù)。其中以?xún)?nèi)服中藥，外用針灸最為常見(jiàn)。使用針灸配合中藥治療艾滋病周?chē)悦姘c的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者的患側(cè)穴位風(fēng)池、太陽(yáng)、四白、迎香等配合足三里、關(guān)元等穴位進(jìn)行艾灸療效顯著，可改善周?chē)窠?jīng)性病變的臨床癥狀[69]。

4 小結(jié)

綜上所述，中藥其在減緩HIV感染導(dǎo)致的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、調(diào)節(jié)免疫功能、治療機(jī)會(huì)性感染、降低HAART耐藥性、改善患者臨床癥狀、延緩疾病進(jìn)程等方面確有一定作用。但中藥治療仍存在諸多不足：（1）中藥治療AIDS是根據(jù)患者的發(fā)病癥狀辨證治療，且治療階段多為艾滋病的發(fā)病期，對(duì)改善患者體征、延緩疾病進(jìn)程有一定幫助，但不能清除HIV病毒庫(kù)，無(wú)法徹底治愈艾滋病;（2）中藥治療無(wú)法對(duì)早期無(wú)癥狀患者進(jìn)行干預(yù)，治療的滯后性會(huì)影響治療效果;（3）中藥治療的基礎(chǔ)和臨床研究水平參差不齊，權(quán)威性不足;（4）中藥治療艾滋病的臨床研究樣本量少，患者體征表現(xiàn)差異較大，未形成統(tǒng)一的治療處方。近年來(lái)許多臨床研究證明中西藥聯(lián)合治療艾滋病的效果優(yōu)于HAART的單一治療，可同時(shí)發(fā)揮抑制病毒復(fù)制和恢復(fù)機(jī)體免疫功能的雙重功效，同時(shí)可減輕機(jī)體產(chǎn)生的耐藥性及藥物毒副作用，未來(lái)可能會(huì)成為治療艾滋病的新模式。此外通過(guò)建立中藥治療艾滋病的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型，評(píng)價(jià)中藥療效，為臨床運(yùn)用中藥治療艾滋病提供數(shù)據(jù)參考?？傮w而言，中藥具有潛在治療艾滋病的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)加強(qiáng)中藥治療艾滋病的基礎(chǔ)研究、臨床研究和制定評(píng)價(jià)體系等工作，探索出安全、有效、科學(xué)的治療手段，為全球艾滋病患者帶來(lái)希望和福音。

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