結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展

趙怡寧 陶麗菊

【關(guān)鍵詞】?淋巴瘤;NK/T細(xì)胞;治療

中圖分類號：R733.1?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.09.014

結(jié)外NK（自然殺傷）/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKL）是一類來源于NK細(xì)胞或NK樣T細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），根據(jù)其免疫表型及結(jié)外表現(xiàn)，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類中將發(fā)生于鼻腔及鼻腔外者正式命名為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 鼻型。ENKL有著惡性程度高、發(fā)病率低的特點(diǎn)，但近年來，發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，且具有明顯的地域及種族差異性，在歐美國家發(fā)病率不足1%，而在亞洲、南美洲發(fā)病率較高，其中我國約占15%[1]，ENKL是中國外周T細(xì)胞淋巴瘤中最常見的一種病理類型，主要發(fā)生于鼻部及鼻旁側(cè)的鄰近組織，少數(shù)累及上呼吸道、消化道及皮膚等，侵襲性高，臨床進(jìn)展快，中位生存期短，預(yù)后較差[2]。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與染色體異常、基因突變、蛋白異常表達(dá)、信號通路變化、愛波斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染及間質(zhì)血管浸潤等有關(guān)。因其獨(dú)特的生物學(xué)及臨床特點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)將近年來的治療進(jìn)展綜述如下。

1?放療

ENKL對放療敏感，故放療對于局限期ENKL有著重要意義，目前已有眾多文獻(xiàn)報(bào)道局限期的低危ENKL患者行單獨(dú)放療可獲得較好的完全緩解率（complete response，CR）及總生存率（overall survival，OS）。LIN等[3]研究證實(shí)放療對局限期ENKL患者有確切效果。BI等[4]發(fā)現(xiàn)局限期患者行放療有著良好的生存率及局部區(qū)域控制率。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN） 指南也推薦局限期的低危ENKL患者可考慮行單獨(dú)根治性放療，且放射劑量≥50 Gy。雖然放療對ENKL患者可取得較好的療效，但單純放療對放射野外的隱匿性病灶的治療是無效的，放療后仍有部分患者短期內(nèi)復(fù)發(fā)，而晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者目前無放療指征，故放化療綜合治療成為晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者的新型治療模式。

2?化療

對于晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者，治療以化療為主，放療僅為當(dāng)病灶局部侵犯范圍廣、危及重要器官時(shí)的姑息治療手段。因腫瘤細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物的耐藥性使傳統(tǒng)化療方案無法取得良好的療效。近年來，以左旋門冬酰胺酶（L-ASP）為基礎(chǔ)的化療方案展現(xiàn)出更好的治療效果，但因其不良反應(yīng)較大而在臨床中被嚴(yán)格限制使用。培門冬酶（PEG-ASP）作為一種新型天冬酰胺酶制劑，有效地保留了門冬酰胺酶的原有活性，并明顯降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案如P-gemox方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）在晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者的治療中取得了顯著進(jìn)展，并可改善患者預(yù)后，是現(xiàn)階段療效較好的治療方案。NCCN指南均推薦P-gemox方案為ENKL患者的一線治療方案。WANG等[5]評估了P-gemox方案在晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者中的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)該方案取得了80.0%的總體緩解率（objective response rate，ORR）和51.4%的CR，3年無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）和OS分別為38.6%和64.7%。在這項(xiàng)研究中，通過支持治療手段可控制所有不良事件，且沒有出現(xiàn)過敏反應(yīng)或胰腺炎，也沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。王杰松等[6]的研究結(jié)果與之相一致。由此可見，P-gemox方案是一種有效且可耐受的治療策略。

3?綜合治療-放化療聯(lián)合治療

對于早期且伴不良預(yù)后因素的ENKL患者，常采用放化療聯(lián)合治療方案，包括同步放化療（CCRT）和序貫放化療（SCRT）。權(quán)小英等[7]研究的132例早期ENKL患者中，SCRT療法組獲得89.8%的CR，3年的PFS和OS分別為 68.8%和78.7%，CCRT組的CR為85.7%，3年的PFS和OS分別為67.4%和76.9%。單獨(dú)放療組的CR為61.0%，3年的PFS和OS分別為40.3%和44.3%。WEI等[8]對35例應(yīng)用P-gemox化療聯(lián)合放療方案的早期ENKL患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，ORR為94.3%，CR為80.0%，2年OS和PFS分為82.9%和77.1%，認(rèn)為放化療聯(lián)合治療方案是ENKL患者的一種安全且有效的治療選擇。YANG等[9]、WANG等[10]均通過研究發(fā)現(xiàn)，接受放化療聯(lián)合治療的ENKL患者比單獨(dú)接受放療或化療的ENKL患者顯示出更好的PFS及OS。AVILS等[11]對單純放療、單純化療和放化療聯(lián)合治療的ENKL患者的預(yù)后進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放化療聯(lián)合治療的CR、5年P(guān)FS、5年OS均高于單純放療或單純化療。因此，對于早期 ENKL患者，特別是伴有不良預(yù)后因素的高危患者，常采用放化療聯(lián)合治療，包括CCRT和SCRT，但SCRT方案在臨床上具有更高的應(yīng)用價(jià)值，且不良反應(yīng)也更低，為目前早期伴不良預(yù)后因素的ENKL患者的推薦治療模式。

4?造血干細(xì)胞移植

在放化療療效欠佳的情況下，造血干細(xì)胞移植可視為晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者的挽救性治療。NCCN指南推薦化療敏感的復(fù)發(fā)性ENKL患者接受自體造血干細(xì)胞移植（autologous?hematopoietic?stemcell?transplantation，Auto-HSCT），如有合適供者的條件下，推薦異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic hemotoic stem cell transplantation，Allo-HSCT）。Allo-HSCT具有較強(qiáng)的移植物抗腫瘤效應(yīng)，但移植風(fēng)險(xiǎn)較高。曾報(bào)道過少數(shù)病例行Allo-HSCT獲得了較好療效，但與此同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，患者進(jìn)行Allo-HSCT后，由于移植物的抗宿主反應(yīng)所引起患者死亡的比例高達(dá)25%[12]，因此其臨床療效仍有待進(jìn)一步研究。

5?生物靶向治療

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑逐漸成為預(yù)后不良的ENKL患者的一種新型替代療法，尤其是抗PD-1（編程性死亡1）抗體派姆單抗，通過阻斷免疫檢查點(diǎn)來增強(qiáng)抗腫瘤免疫性[13]。ASIF等[14]曾報(bào)告過一例ENKL患者在維持治療中應(yīng)用派姆單抗的臨床療效和可行性，顯示出派姆單抗持久的抗腫瘤免疫作用。XUE等[15]、LI 等[16]的實(shí)驗(yàn)研究也得出相同結(jié)論。SOMASUNDARAM等[17]確定了STAT3、JAK3為ENKL的常見突變基因，并有望成為ENKL的治療靶標(biāo)。JAK3特異性抑制劑可有效抑制ENKL生長及轉(zhuǎn)移，但單藥JAK3無法使ENKL患者取得完全緩解[18]，而STAT3抑制劑則是通過破壞其免疫逃逸途徑來對抗ENKL，且STAT3的激活將導(dǎo)致PD-L1（程序性死亡配體1）高表達(dá)[19]，因此PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合STAT3抑制劑的治療方案可能成為ENKL的另一種有待探索的新策略。除此之外，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑MLL2、BCOR也已被逐漸證明具有腫瘤抑制作用[20]，但其突變在ENKL中的意義尚待了解。最近，KINOSHITA等[21]的評估報(bào)告中提出CDK9靶向療法在NK細(xì)胞淋巴瘤中具有廣闊前景，CDK9/P-TEFb抑制劑具有誘導(dǎo)NK細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系凋亡的功能，因此，對NK細(xì)胞淋巴瘤患者應(yīng)用CDK9/P-TEFb抑制劑的臨床評估至關(guān)重要。由此可見，隨著對ENKL的潛在致病機(jī)制的逐漸理解，可為ENKL患者提供生物學(xué)相關(guān)的新的治療方向。

6?細(xì)胞免疫治療

目前已有眾多相關(guān)報(bào)道證明CD30、CD38、CD74等為ENKL中高表達(dá)的特定蛋白，并能針對這些高表達(dá)蛋白作為新型藥物與常規(guī)化療方法聯(lián)合，有望為ENKL患者提供更多治療選擇。CD30相關(guān)的特異性治療方法如工程嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）是目前針對復(fù)發(fā)/難治性ENKL的一種可行且特定治療方案[22]?？笴D38人單克隆抗體目前也已在臨床前模型中顯示出可觀活性。ZHAO等[23]在相關(guān)研究中也已證實(shí)了CD74在ENKL中的強(qiáng)烈表達(dá)，且有臨床前模型數(shù)據(jù)表明，抗CD74免疫療法將非常有可能成為淋巴瘤患者的有效選擇。最近，LO BELLO等[24]研究發(fā)現(xiàn)了一種在ENKL中高表達(dá)的新型標(biāo)志物，即顆粒溶素，ENKL在缺乏其他細(xì)胞毒性標(biāo)志物表達(dá)時(shí)仍保留顆粒溶素表達(dá)，這使其在ENKL治療中顯示出重大意義。但這些新型的細(xì)胞免疫相關(guān)療法需要進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)確定療效及用途[25]。

7?新型藥物治療

西達(dá)本胺是我國自主研發(fā)的全球首個(gè)獲批上市的新型選擇性酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿℉DACis），通過抑制淋巴瘤細(xì)胞中高表達(dá)的組蛋白去乙?；福℉DAC）的活性，干擾組蛋白與DNA結(jié)合，從而達(dá)到抗腫瘤作用[26]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)將西達(dá)本胺用于復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的治療。李允等人[27]通過對32例難治性ENKL患者進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西達(dá)本胺治療的觀察組的有效率（87.5%）顯著超過培門冬酶聯(lián)合地塞米松治療的對照組（50.0%）。張克娟[28]、王慧等人[29]的研究結(jié)果也證實(shí)了西達(dá)本胺對難治性ENKL患者的有效性及安全性。由此可見，作為一種廣譜抗腫瘤藥物，西達(dá)本胺值得被強(qiáng)烈推薦并應(yīng)用于難治性ENKL患者的治療。EBV與ENKL的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其通過操縱宿主細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPP）來破壞細(xì)胞周期的調(diào)控，抑制細(xì)胞凋亡并逃逸免疫監(jiān)視。蛋白酶體抑制劑可對抗EBV的上述功能并對UPP進(jìn)行靶向治療[30]，蛋白酶體抑制劑與其他抗腫瘤藥物協(xié)同給藥已成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的有效治療方案，其中以硼替佐米聯(lián)合HDACis辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）的方案尤為突出[31]。CHEN等[32]通過對一例復(fù)發(fā)性ENKL患者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合氟達(dá)拉濱作為挽救策略治療后，取得可喜結(jié)果，表明硼替佐米聯(lián)合氟達(dá)拉濱方案有望成為復(fù)發(fā)性ENKL患者的有效替代方案，但仍需更多的臨床試驗(yàn)予以評估。

8?其他治療

近年來，深部熱療這一新型輔助治療方案被提出，熱損傷可以破壞腫瘤細(xì)胞膜、改變腫瘤細(xì)胞骨架、抑制RNA、DNA及蛋白質(zhì)的合成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。李榮臻[33]通過對70例ENKL患者進(jìn)行分組臨床治療分析發(fā)現(xiàn)，深部熱療聯(lián)合放化療的治療方案能獲得高于放化療治療的CR、 5年OS以及5年P(guān)FS，不增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和毒副反應(yīng)，安全且有效。其他針對ENKL的治療如植物提取物白藜蘆醇（RSV，3，5，4'-trihydroxystilbene），通過抑制ENKL的細(xì)胞增殖而起到抗腫瘤作用[34]。肌動蛋白調(diào)節(jié)劑凝溶膠蛋白（GSN）的過表達(dá)可通過抑制NK細(xì)胞系的增殖和侵襲從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)程[35]，其對ENKL的治療作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

9?小結(jié)

隨著對ENKL的不斷了解，局限期及早期低危ENKL患者可考慮行單獨(dú)放療，但晚期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高;對于早期高危ENKL患者常采用SCRT方案，而晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKL患者，以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案可獲得較高的CR，造血干細(xì)胞移植往往作為挽救性治療手段。HDACis、蛋白酶體抑制劑、深部熱療等治療方法在ENKL中也顯示出重大價(jià)值。近年來，生物靶向及細(xì)胞免疫治療成為ENKL的研究熱點(diǎn)，為ENKL的治療提供新的方向，但目前相關(guān)藥物的研發(fā)仍處于探索階段，需要大量的前瞻性的臨床研究反復(fù)驗(yàn)證。

參?考?文?獻(xiàn)

[1]LIU J，SONG B，F(xiàn)AN T Y，et al.Pathological and clinical characteristics of 1，248 non-Hodgkin's lymphomas from a regional cancer hospital in Shandong，China[J].Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（11）：3055-3061.

[2]SUZUKI R.Pathogenesis and treatment of extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J].Semin Hematol，2014，51（1）：42-51.

[3]LIN N J，SONG Y Q，ZHENG W，et al.A prospective phase II study of L-asparaginase-?CHOP plus radiation in newly diagnosed extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type[J].J Hematol Oncol，2013，6（1）：1-10.

[4]BI X W，LI Y X，F(xiàn)ANG H，et al.High-dose and extended-field intensity modulated radiation therapy for early-stage NK/T-cell lymphoma of Waldeyer's ring：dosimetric analysis and clinical outcome[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（5）：1086-1093.

[5]WANG J H，WANG L，LIU C C，et al.Efficacy of combined gemcitabine，oxaliplatin and pegaspargase （P-gemox regimen） in patients with newly diagnosed advanced-stage or relapsed/refractory extranodal NK/T-cell lymphoma[J].Oncotarget，2016，7（20）：29092-29101.

[6]王杰松，楊瑜，何鴻鳴，等.P-Gemox方案與P-GDP方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效比較[J].安徽醫(yī)學(xué)，2018，39（10）：1202-1206.

[7]權(quán)小英，雷蕾，汪品嘉，等.不同治療模式治療早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效對比[J].腫瘤預(yù)防與治療，2019，32（1）：43-53.

[8]WEI W，WU P，LI L，et al.Effectiveness of pegaspargase，gemcitabine，and oxaliplatin （P-GEMOX） chemotherapy combined with radiotherapy in newly diagnosed，stage IE to IIE，nasal-type，extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J].Hematology，2017，22（6）：320-329.

[9]YANG C W，WANG C，HONG R，et al.Treatment outcomes of and prognostic factors for definitive radiotherapy with and without chemotherapy for Stage I/II nasal extranodal NK/T-cell lymphoma[J].J Radiat Res，2017，58（1）：114-122.

[10]WANG J H，WANG H，WANG Y J，et al.Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine，oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma[J].Oncotarget，2016，7（23）：35412-35422.

[11]AVILS A，NERI N，F(xiàn)ERNNDEZ R，et al.Combined therapy in untreated patients improves outcome in Nasal NK/T lymphoma：results of a clinical trial[J].Med Oncol，2013，30（3）：1-5.

[12]唐學(xué)琴，黃江菊.結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（14）：2191-2193.

[13]ALSAAB H O，SAU S，ALZHRANI R，et al.PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy：mechanism，combinations，and clinical outcome[J].Front Pharmacol，2017，8：561.

[14]ASIF S，BEGEMANN M，BENNETT J，et al.Pembrolizumab in newly diagnosed EBV-negative extranodal natural killer/T-cell lymphoma：a case report[J].Mol Clin Oncol，2019，10（3）：397-400.

[15]XUE W L，LI W M，ZHANG T T，et al.Anti-PD1 up-regulates PD-L1 expression and inhibits T-cell lymphoma progression：possible involvement of an IFN-γ-associated JAK-STAT pathway[J].Oncotargets Ther，2019，12：2079-2088.

[16]LI X，CHENG Y S，ZHANG M Z，et al.Activity of pembrolizumab in relapsed/refractory NK/T-cell lymphoma[J].J Hematol Oncol，2018，11（1）：1-8.

[17]SOMASUNDARAM N，LIM J Q，ONG C K，et al.Pathogenesis and biomarkers of natural killer T cell lymphoma （NKTL）[J].J Hematol Oncol，2019，12（1）：28.

[18]NAIRISMGI M L，GERRITSEN?E，LI Z M，et al.Oncogenic activation of JAK3-STAT signaling confers clinical sensitivity to PRN371，a novel selective and potent JAK3 inhibitor，in natural killer/T-cell lymphoma[J].Leukemia，2018，32（5）：1147-1156.

[19]SONG T L，NAIRISMGI M L，LAURENSIA Y，et al.Oncogenic activation of the STAT3 pathway drives PD-L1 expression in natural killer/T-cell lymphoma[J].Blood，2018，132（11）：1146-1158.

[20]ZHANG Y J，LI C P，XUE W L，et al.Frequent mutations in natural killer/T cell lymphoma[J].Cell Physiol Biochem，2018，49（1）：1-16.

[21]KINOSHITA S，ISHIDA T，ITO A，et al.Cyclin-dependent kinase 9 as a potential specific molecular target in NK-cell leukemia/lymphoma[J].Haematologica，2018，103（12）：2059-2068.

[22]HU B Y，OKI Y.Novel immunotherapy options for extranodal NK/T-cell lymphoma[J].Front Oncol，2018，8：139.

[23]ZHAO S C，MOLINA A，YU A，et al.High frequency of CD74 expression in lymphomas：implications for targeted therapy using a novel anti-CD74-drug conjugate[J].J Pathol Clin Res，2019，5（1）：12-24.

[24]LO BELLO G，AKARCA A U，AMBROSIO M R，et al.Granulysin，a novel marker for extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type[J].Virchows Arch，2018，473（6）：749-757.

[25]HAVERKOS B M，COLEMAN C，GRU A A，et al.Emerging insights on the pathogenesis and treatment of extranodal NK/T cell lymphomas （ENKTL）[J].Discov Med，2017，23（126）：189-199.

[26]何牧，喬志新，任素萍，等.西達(dá)本胺對結(jié)腸癌細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（5）：539-544.

[27]李允，王冬，樊衛(wèi)忠.西達(dá)本胺治療難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床有效率分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6（37）：38.

[28]張克娟.西達(dá)本胺治療難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床效果及安全性分析[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志（電子版），2019，6（57）：55.

[29]王慧，毋艷，劉曉娟.西達(dá)本胺治療難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效分析[J].首都食品與醫(yī)藥，2018，25（22）：52.

[30]REID E G.Bortezomib-induced Epstein-Barr virus and Kaposi sarcoma herpesvirus lytic gene expression：oncolytic strategies[J].Curr Opin Oncol，2011，23（5）：482-487.

[31]ROMANIUK W，OLDZIEJ A E，ZINCZUK J，et al.[Proteasome inhibitors in cancer therapy][J].Postepy Hig Med Dosw （Online），2015，69：1443-1450.

[32]CHEN C，HE H M.Treatment of relapsed extranodal natural killer/T-cell lymphoma with bortezomib plus fludarabine[J].Mol Clin Oncol，2017，7（4）：525-528.

[33]李榮臻.熱療聯(lián)合放化療治療早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2019.

[34]SUI X X，ZHANG C J，ZHOU J N，et al.Resveratrol inhibits Extranodal NK/T cell lymphoma through activation of DNA damage response pathway[J].J Exp Clin Cancer Res，2017，36（1）：1-13.

[35]GUO Y W，ZHANG H Q，XING X，et al.Gelsolin regulates proliferation，apoptosis and invasion in natural killer/T-cell lymphoma cells[J].Biol Open，2018，7（1）：bio027557.

（收稿日期：2020-02-21?修回日期：2020-03-15）

（編輯：梁明佩）