內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床評價

王 薇 任 彥 付肖巖 徐叢榮

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，福建福州350000；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院檢驗科， 福建福州350000

胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的上皮性腫瘤，直腸NETs占全部胃腸NETs的8%～30%[1]。腫瘤直徑的大小通常被認為是評估直腸NETs治療方案最重要和最可靠的依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)直徑＞20mm的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，轉(zhuǎn)移率高達80%[2]。而直徑＜10mm直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移率＜3%，臨床預(yù)后相對較好，標準治療為內(nèi)鏡下治療[2-5]。各種內(nèi)鏡切除技術(shù)被發(fā)明，并得以廣泛應(yīng)用，包括黏膜下剝離（endoscopic submucosal dissection，ESD）和內(nèi)鏡下黏膜切除（Endoscopic Muscosal Rescetion，EMR）。內(nèi)鏡治療適用于小的直腸NETs，但關(guān)于哪一種內(nèi)鏡治療為最佳方案仍存在爭議[5-6]。

在本研究中，筆者回顧自2015年1月～2018年12月，我院消化內(nèi)鏡室行EMR或ESD內(nèi)鏡切除直徑＜10mm且胸腹盆腔CT示無遠處轉(zhuǎn)移的直腸NETs。通過比較ESD或EMR內(nèi)鏡切除直腸NETs的臨床結(jié)果、手術(shù)指標及病理結(jié)果，比較兩者方法的差異，分析其臨床可行性及適應(yīng)證?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2015年1月～2018年12月就診于福建省第二人民醫(yī)院消化科做內(nèi)鏡的直腸NETs患者69例病例資料。所有直腸NETs患者術(shù)前簽署知情同意書，均于全身麻醉下完成內(nèi)鏡下治療。手術(shù)分組根據(jù)手術(shù)醫(yī)生鏡下判斷而分為ESD組和EMR組。

納入標準：（1）所有患者術(shù)前均無使用抗凝藥物；（2）在術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）判斷病灶直徑均＜10mm，入侵深度局限于黏膜層及黏膜下層；（3）術(shù)前腹部超聲和胸腹盆腔CT均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

排除標準：（1）EUS判斷腫瘤直徑＞10mm，入侵深度超過黏膜下層；（2）淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移者；（3）合并嚴重的心、肺、腎等疾??；（4）妊娠哺乳期婦女；（5）凝血功能異常。

1.2 器械

Olympus GIF-H260，GIF-H290 主機；Olympus CF H260AI，CF-H290AI電子結(jié)腸鏡；TJF-Q260J治療內(nèi)鏡；ERBE VIO200D高頻電切發(fā)生器；Olympus NM-200L-0423 內(nèi)鏡注射針；Olympus SD-7P-1 圈套器；Olympus透明帽；Olympus EndoEcho EUM 2000超聲小探頭（頻率 12～ 20MHz）；KD-650Q DualKnife；Olympus HX-110QR 金屬夾釋放器；Olympus HX-610-135 金屬鈦夾；Olympus CO2氣泵。

1.3 切除方法

ESD：病灶周圍5mm用Dual-knife環(huán)周間隔標記；標記點處注射針黏膜下層注射靛胭脂與腎上腺素生理鹽水或加入玻璃酸鈉溶液，使病灶與固有肌層分離；Dual-knife從標記點外側(cè)5mm處開始切開并從黏膜下層逐步剝離病灶；處理創(chuàng)面裸露血管以預(yù)防出血。見圖1。

圖1 ESD切除過程

EMR：注射針在病灶黏膜下層注入生理鹽水溶液使病灶遠離固有肌層，觀察抬起征陽性；圈套器套扎病灶后高頻電流切除；處理創(chuàng)面預(yù)防出血。見圖2。

圖2 EMR切除過程

1.4 標本處理

大頭針固定手術(shù)標本（圖1D），測量標本直徑大小，置于10%甲醛溶液固定，取材、石蠟包埋及切片。

1.5 觀察指標

分析評估兩組患者的病灶標本大小、內(nèi)鏡整塊切除率、組織學(xué)完整切除率、平均手術(shù)時間、平均住院時間、并發(fā)癥及病理免疫組化結(jié)果。組織學(xué)完整切除為顯微鏡下內(nèi)鏡切除邊緣陰性包括水平切緣和垂直切緣均無腫瘤細胞殘留。手術(shù)時間為從黏膜下注射到切除完成時間。并發(fā)癥為出血和穿孔：出血為需要內(nèi)鏡治療的顯性出血或輸血，分為即時出血及延遲性出血；穿孔為固有肌層的全層缺損，如可見腹部空腔或漿膜層。病理結(jié)果依據(jù)2011年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷分級[7]。

表1 兩組患者基線情況比較（）

表1 兩組患者基線情況比較（）

ESD組（n=28） EMR組（n=41） t χ2 P性別 男 女17 11 29 12 0.751 0.386平均年齡（歲） 47.8±10.0 52.8±11.1 1.932 0.056體重指數(shù)（kg/m2） 21.75±3.55 22.04±3.63 0.329 0.743腫瘤直徑（cm） 6.83±2.47 6.72±2.26 0.191 0.849腫瘤大?。╩m） ≤5 ＞5 15 13 19 22 0.348 0.555距肛緣距離（cm） 7.00±3.24 7.16±2.85 0.217 0.829鏡下表現(xiàn) 廣基型 隆起型17 11 28 13 0.421 0.516隨訪時間（個月） 24.3±7.8 23.0±8.1 0.664 0.509

1.6 隨訪

術(shù)后第3、6、12個月行腸鏡檢查和腹部CT隨訪，評估復(fù)發(fā)可能。而后每年一次內(nèi)窺鏡檢查和腹部CT檢查。內(nèi)窺鏡隨訪期間對術(shù)后瘢痕進行活檢以除外腫瘤復(fù)發(fā)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料服從正態(tài)分布的以（）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的組間比較采用秩和檢驗。分類資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線情況比較

69例直腸NETs患者共計69處病變?yōu)檠芯繉ο?，均于腸鏡下發(fā)現(xiàn)病灶。ESD組男17例，女11例，平均年齡（47.8±10.0）歲。EMR組男29例，女12例，平均年齡（52.8±11.1）歲。兩組患者均未見明顯轉(zhuǎn)移。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者內(nèi)鏡治療臨床結(jié)果比較

ESD組切除標本大小為（18.54±2.70）mm，EMR組切除標本大小為（5.88±1.75）mm。ESD組剝離的病灶標本大小和EMR組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=23.65，P=0.000）。兩組病灶均內(nèi)鏡下一次性整塊切除，ESD組內(nèi)鏡整塊切除率為92.86%。EMR組內(nèi)鏡整塊切除率均為97.56%。EMR組16例患者及ESD組1例患者經(jīng)病理組織學(xué)證實底切緣或邊切緣陽性，遂轉(zhuǎn)外科追加手術(shù)治療。ESD組的組織學(xué)完整切除率高于EMR組（χ2=11.263，P=0.001）。

ESD組未發(fā)生遲發(fā)性出血和穿孔，2例患者發(fā)生術(shù)中即時出血，均內(nèi)鏡下熱活檢鉗成功止血。EMR組患者發(fā)生遲發(fā)性出血2例。ESD組較EMR組的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

ESD組平均手術(shù)費用為（6860±88）元，EMR組為（1585±75）元，ESD組較EMR組手術(shù)費用明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者內(nèi)鏡治療臨床結(jié)果比較

2.3 兩組患者手術(shù)指標比較

兩組患者平均手術(shù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組平均住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者手術(shù)指標比較（）

表3 兩組患者手術(shù)指標比較（）

切除方法 平均手術(shù)時間（min） 平均住院時間（d）ESD（n=28） 35.1±7.2 5.9±1.2 EMR（n=41） 5.7±1.1 5.4±1.0 t 21.329 1.879 P 0.000 0.071

2.4 兩組患者病理結(jié)果比較

在切除的標本中病理證實病灶均局限于黏膜層及黏膜下層，無淋巴血管侵犯。所有病灶的病理結(jié)果WHO分級均為NETsG1級。

2.5 術(shù)后兩組隨訪結(jié)果

術(shù)后隨訪12～40個月，平均隨訪時間為26個月。接受了內(nèi)鏡下切除手術(shù)的患者都接受了腸鏡和腹部CT檢查隨訪。術(shù)后3個月內(nèi)鏡隨訪發(fā)現(xiàn)所有病例手術(shù)創(chuàng)面均已愈合。兩組病例的隨訪期間沒有局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生。無患者在研究期間和隨訪期間死亡。

3 討論

直腸NETs是一種發(fā)病率極低的疾病，發(fā)病率約為每年3.08/10萬[1]。近年，因結(jié)直腸鏡檢查的廣泛開展、內(nèi)窺鏡診療技術(shù)的進步以及對直腸NETs的認識提高，檢出率呈緩慢上升趨勢。直腸NETs多發(fā)生于60～70歲，男性占總發(fā)病率的51.7%[1]。本研究中患者的發(fā)病年齡為39～59歲（中位52歲），其中男性占66.7%。

直腸NETs典型內(nèi)鏡檢查顯示光滑圓形隆起，被覆黃色的黏膜，多位于直腸中段，74.8%發(fā)生于距肛門邊緣5～9.9cm，且大部分位于前壁和側(cè)壁[1]。本研究兩組腫瘤距肛緣距離與之相符。由于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少分泌5-羥色胺，所以少有患者伴隨類癌綜合征，大多數(shù)是在腸鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。本研究中所有患者于腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)病灶，所以腸鏡檢查在直腸NETs的篩查中具有不可替代的作用。

EUS可顯示消化道黏膜的分層結(jié)構(gòu)，常用于評估直腸NETs的大小及層次來源、浸潤深度及有無周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，可以指導(dǎo)直腸NETs的治療選擇[4]。本研究應(yīng)用EUS行術(shù)前檢查及評估，術(shù)后病理證實病灶均局限于黏膜層及黏膜下層，浸潤深度與EUS預(yù)評估深度一致，表明預(yù)先使用EUS排除固有肌層的侵犯，使得內(nèi)鏡下治療的預(yù)評估具有可行性。

合適的內(nèi)鏡治療直腸NETs是內(nèi)鏡完整切除病灶，組織學(xué)邊切緣和底切緣無腫瘤細胞殘留。直腸NETs起源于黏膜腺體底部的噬銀細胞，朝向黏膜下層生長，部分可向固有肌層或漿膜層浸潤。如果對較大的病灶采用EMR的方式，可能導(dǎo)致組織學(xué)切緣陽性。EMR理論上能夠切除部分直腸NETs足夠的側(cè)緣，但對于部分侵入黏膜下層深處的直腸NETs而言，EMR達不到病理組織學(xué)上的完全切除。研究發(fā)現(xiàn)，EMR切除病灶的邊緣累及率為16%～62%[8-11]。本研究中病理組織學(xué)WHO分級發(fā)現(xiàn)69例患者均為G1級，說明直徑＜10mm且局限于黏膜層及黏膜下層的直腸NETs分化良好，增殖緩慢，適合內(nèi)鏡下治療。EMR組中16例患者底切緣均陽性。而ESD組中1例患者底切緣陽性，可見脈管瘤栓，遂轉(zhuǎn)外科追加手術(shù)。雖然EMR經(jīng)濟成本低，技術(shù)操作簡單，但有不能完整切除來源于黏膜下層的直腸NETs的風(fēng)險。

Zhong等[10]研究發(fā)現(xiàn)ESD比EMR在完整切除率上更加有效（OR=0.29,95%CI：0.14～ 0.58，P=0.000）。ESD可控制內(nèi)鏡黏膜下剝離的廣度和深度，在水平切緣和垂直切緣上控制得更微觀，能夠提供比EMR更高的完整切除率、更低的局部復(fù)發(fā)率及更準確的病理組織學(xué)評估[9-13]。本研究中，ESD組的組織學(xué)完整切除率明顯高于EMR組（P=0.001）。ESD術(shù)中，在黏膜下層充分注射之后，宜于病灶的側(cè)邊外緣5mm以上剝離，遠離病灶的邊切緣；腸鏡進入黏膜下層后，在直視下宜盡量貼近固有肌層剝離，遠離病灶的底切緣，這樣可以盡量保證組織學(xué)的完整切除。充分的黏膜下注射對于減少熱損傷很重要，貼近固有肌層充分分離直腸NETs的邊緣可以提供更好的病理評估徑向邊緣以及縱向深度[14]。

ESD的主要不足之處是對術(shù)者的技術(shù)水平要求高，需要特殊的設(shè)備，手術(shù)時間更長，手術(shù)費用高，具有更高的出血穿孔等不良事件的風(fēng)險[13]。本研究比較ESD和EMR兩種治療方法在手術(shù)指標的差異，結(jié)果表明ESD組所用的手術(shù)時間長于EMR組，與ESD手術(shù)級別高，為內(nèi)鏡四級手術(shù)，操作技術(shù)相對復(fù)雜步驟繁瑣有關(guān)。由于手術(shù)器械均為一次性耗材，ESD組所需手術(shù)器材較EMR更為復(fù)雜多樣，故ESD組的手術(shù)費用明顯高于EMR組患者[15]。但隨著ESD技術(shù)不斷成熟，并發(fā)癥逐步降低，且組織學(xué)完整切除率高，后續(xù)手術(shù)治療率低，總體治療費用占優(yōu)勢。本研究中ESD組2例患者發(fā)生即時出血，術(shù)中予熱活檢鉗成功止血，若熱凝無法止血，可予以金屬鈦夾止血，術(shù)中避免過度電凝裸露血管及創(chuàng)面以防遲發(fā)性穿孔發(fā)生。

本研究比較了兩種內(nèi)鏡下治療直腸NETs患者的方法。ESD較EMR具有更高的組織學(xué)完整切除率，能夠提供更準確的組織病理學(xué)評價。因此對于直徑＜10mm且局限于黏膜層及黏膜下層的直腸NETs，ESD較EMR是一種組織學(xué)完整率更高的可行治療術(shù)。

本研究也存在一定的局限性。本研究是單中心回顧性研究，樣本量偏小。手術(shù)方式根據(jù)手術(shù)醫(yī)師判斷而分組，因此可能存在選擇偏移，更確切的結(jié)論需要多中心試驗來證實。本組隨訪時間不夠長，局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移沒有得到充分的評估。